Дексаметазон таблетки 0.5 мг блістер, №50

Склад

діюча речовина: dexamethasone;

1 таблетка містить дексаметазону 0,5 мг;

допоміжні речовини: крохмаль картопляний, кальцію стеарат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Кортикостероїди для системного застосування. Глюкокортикоїди. Код АТХ Н02А B02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Дексаметазон — напівсинтетичний гормон кори надниркових залоз (кортикостероїд), який чинить глюкокортикоїдну дію. Чинить протизапальну та імуносупресивну дію, а також впливає на енергетичний метаболізм, обмін глюкози і (через негативний зворотний зв’язок) на секрецію фактора активації гіпоталамуса і трофічного гормону аденогіпофіза.

Механізм дії глюкокортикоїдів досі не повністю з’ясований. Є достатня кількість повідомлень про механізм дії глюкокортикоїдів на підтвердження того, що вони діють на клітинному рівні. У цитоплазмі клітин існують дві добре визначені системи рецепторів. Через зв’язування з рецепторами глюкокортикоїдів кортикоїди проявляють протизапальну та імуносупресивну дію і регулюють обмін глюкози, а внаслідок зв’язування з рецепторами мінералокортикоїдів вони регулюють метаболізм натрію, калію та водно-електролітну рівновагу.

Глюкокортикоїди розчиняються у ліпідах і легко проникають у цільові клітини через клітинну мембрану. Зв’язування гормону з рецептором змінює конформацію рецептора, що сприяє збільшенню його спорідненості з ДНК. Комплекс гормон/рецептор потрапляє у ядро клітини і зв’язується з регулюючим центром молекули ДНК, який також називають елементом глюкокортикоїдного відгуку (GRE). Активований рецептор, зв’язаний з GRE або зі специфічними генами, регулює транскрипцію мРНК, яка може бути збільшеною або зменшеною. Новоутворена мРНК транспортується до рибосоми, після чого відбувається утворення нових білків. Залежно від цільових клітин і процесів, що відбуваються у клітинах, синтез білків може бути посиленим (наприклад, утворення тирозинтрансамінази у клітинах печінки) або зменшеним (наприклад, утворення IL-2 у лімфоцитах). Оскільки рецептори глюкокортикоїдів є в усіх типах тканин, можна вважати, що глюкокортикоїди діють на більшість клітин організму.

Вплив на енергетичний обмін та гомеостаз глюкози

Дексаметазон разом з інсуліном, глюкагоном та катехоламінами регулюють зберігання та споживання енергії. У печінці збільшується утворення глюкози із піруватів або амінокислот та утворення глікогену. У периферичних тканинах, особливо у м’язах, зменшується споживання глюкози та мобілізація амінокислот (із білків), які є субстратами для глюконеоґенезу у печінці. Прямий вплив на обмін жирів — це центровий розподіл жирової тканини та збільшення ліполітичної відповіді на катехоламіни.

За допомогою рецепторів у ниркових проксимальних канальцях дексаметазон збільшує нирковий кровообіг та клубочкову фільтрацію, гальмує утворення та секрецію вазопресину, покращує здатність нирок виводити з організму кислоти.

За рахунок збільшення кількості β-адренорецепторів та спорідненості до β-адренорецепторів, які передають позитивний інотропний ефект катехоламінів, дексаметазон безпосередньо підвищує скоротливу функцію серця та тонус периферичних судин.

При застосуванні високих доз дексаметазон гальмує фібробластне продукування колагену типу І і типу ІІІ та утворення глікозаміногліканів. Таким чином, завдяки гальмуванню утворення позаклітинного колагену та матриксу виникає затримання загоєння ран. Довготривале введення високих доз спричиняє шляхом непрямого впливу прогресуючу резорбцію кісток і зменшує остеогенез шляхом прямого впливу (збільшення секреції паратиреоїдного гормону та зменшення секреції кальцитоніну), а також є причиною негативного кальцієвого балансу за рахунок зменшення кальцієвої абсорбції у кишечнику та збільшення виділення його із сечею. Це зазвичай призводить до вторинного гіперпаратиреозу і фосфатурії.

Вплив на гіпофіз та гіпоталамус

Дексаметазон проявляє у 30 разів сильнішу дію, ніж кортизол. Таким чином, він є більш потужним інгібітором кортикотропін-рилізинг-фактора (СRF) та АКТГ-секреції порівняно з ендогенним кортизолом. Це призводить до зменшення секреції кортизолу, а після довготривалого придушення секреції СRF та АКТГ — до атрофії надниркових залоз. Недостатність кори надниркових залоз може виникнути уже на 5-й та 7-й день введення дексаметазону у дозі, еквівалентній 20–30 мг преднізону на добу, або після 30-денної терапії низькими дозами. Після скасування короткочасної терапії (до 5 днів) високими дозами функція кори надниркових залоз повинна відновитись протягом одного тижня; після довготривалої терапії нормалізація відбувається пізніше, зазвичай до 1 року. У деяких пацієнтів може розвинутись необоротна атрофія надниркових залоз.

Протизапальна та імунодепресивна дія глюкокортикоїдів базується на їх молекулярному та біохімічному впливі. Молекулярна протизапальна дія виникає у результаті зв’язування з глюкокортикоїдними рецепторами і від зміни експресії ряду генів, які регулюють формування різних інформаційних молекул, білків та ферментів, що беруть участь у запальній реакції. Біохімічна протизапальна дія глюкокортикоїдів — результат блокування утворення та функціонування гуморальних медіаторів запалення: простагландинів, тромбоксанів, цитокінів і лейкотрієнів. Дексаметазон зменшує утворення лейкотрієнів шляхом зменшення вивільнення арахідонової кислоти із клітинних фосфоліпідів, спричинене інгібуванням активності фосфоліпази А_2. Дія на фосфоліпази досягається не прямим впливом, а в результаті збільшення концентрації ліпокортину (макрокортин), який є інгібітором фосфоліпази А_2. Дексаметазон гальмує утворення простагландинів та тромбоксану шляхом зменшення утворення специфічного мДНК, а отже, і обсягу утворення циклооксигенази. Дексаметазон також зменшує продукування фактора активації тромбоцитів (PAF) за рахунок збільшення концентрації ліпокортину. Інші біохімічні протизапальні ефекти включають зниження утворення фактора некрозу пухлин (TNF) та інтерлейкіну (IL-1).

Клінічна ефективність та безпека застосування при COVID-19

Клінічна ефективність

Було проведено індивідуально рандомізоване, контрольоване, відкрите, адаптивної платформи дослідження RECOVERY (Randomised Evaluation of Covid-19 Therapy)¹, ініційоване дослідником для оцінки наслідків потенційних методів лікування у пацієнтів, госпіталізованих із COVID-19.

Випробування проводили у 176 лікарнях Великобританії. 6425 пацієнтів було рандомізовано для отримання дексаметазону (2104 пацієнти) або звичайного лікування (4321 пацієнт). 89% пацієнтів мали лабораторно підтверджену інфекцію SARS-CoV-2.

При рандомізації 16% пацієнтів отримували інвазивну штучну вентиляцію легень (ШВЛ) або екстракорпоральну мембранну оксигенацію, 60% отримували лише кисень (з неінвазивною вентиляцією або без такої), а 24% не отримували ні того, ні іншого.

Середній вік пацієнтів становив 66,1 ± 15,7 року. 36% пацієнтів були жінками. У 24% пацієнтів в анамнезі був діабет, 27% були із захворюванням серця, 21% − із хронічними захворюваннями легенiв.

Первинна кінцева точка

Летальність на 28 добу була значно нижчою у групі дексаметазону, ніж у групі звичайного лікування: 482 з 2104 пацієнтів (22,9%) і у 1110 з 4321 пацієнтів (25,7%) відповідно (коефіцієнт частоти 0,83; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,75−0,93; Р < 0,001).

У групі дексаметазону частота летальних наслідків серед пацієнтів була нижчою, ніж у групі звичайного лікування, які отримували інвазивну ШВЛ (29,3% проти 41,4%; коефіцієнт частоти 0,64; 95% ДІ 0,51−0,81), та у тих, хто отримував додатковий кисень без інвазивної ШВЛ (23,3% проти 26,2%; коефіцієнт частоти 0,82; 95% ДІ від 0,72−0,94).

Не було чіткого ефекту дексаметазону серед пацієнтів, які не отримували жодних методів респіраторної підтримки при рандомізації (17,8% проти 14,0%; коефіцієнт частоти 1,19; 95% ДІ 0,91−1,55).

Вторинна кінцева точка

У пацієнтів групи дексаметазону тривалість госпіталізації була меншою, ніж у групі звичайного лікування (медіана 12 днів проти 13 днів) і більша ймовірність виписки з лікарні протягом 28 днів (коефіцієнт частоти 1,10; 95% ДІ 1,03−1,17).

Відповідно до первинної кінцевої точки, найбільший ефект щодо скорочення тривалості госпіталізації до 28 днів спостерігався серед пацієнтів, які отримували інвазивну ШВЛ при рандомізації (коефіцієнт частоти 1,48; 95% ДІ 1,16, 1,90), дещо менший ефект — серед пацієнтів, які отримували лише кисень (коефіцієнт частоти 1,15; 95% ДІ 1,06−1,24), не було сприятливого ефекту у пацієнтів, які не отримували кисень (коефіцієнт частоти 0,96; 95% ДІ 0,85−1,08).

* Співвідношення показників було скориговано для віку з урахуванням результатів 28-денної летальності та виписки з лікарні. Співвідношення ризиків скориговано з урахуванням віку щодо результату отримання інвазивної ШВЛ або летального наслідку та його складових.

† З цієї категорії виключаються пацієнти, які отримували інвазивну ШВЛ при рандомізації.

Безпечність

У ході дослідження було зафіксовано 4 серйозні побічні явища, пов’язані з досліджуваним лікуванням, а саме: 2 випадки розвитку гіперглікемії, 1 випадок індукованого стероїдами психозу та 1 випадок кровотечі верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. В усіх випадках порушення були усунуті.

Аналіз підгруп

Ефекти призначення дексаметазону на 28-денну смертність, залежно від віку та способу підтримки дихання, отримані при рандомізації²

Ефекти призначення дексаметазону на 28-денну смертність, залежно від способу підтримки дихання і від наявності будь-якого хронічного захворювання, отримані при рандомізації³