Сібінкво таблетки, вкриті плівковою оболонкою 50 мг блістер, №28

Склад

діюча речовина: abrocitinib;

I таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить аброцитинібу 50 мг або 100 мг, або 200 мг.

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат двоосновний безводний, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат; плівкова оболонка Opadry® II Pink (33G150000): гіпромелоза, титану діоксид; лактоза, моногідрат; макрогол, тріацетин, заліза оксид червоний.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 50 мг — овальні рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, довжиною приблизно 11 мм і шириною 5 мм, з тисненням «ABR 50» з одного боку та «PFE» з іншого боку; таблетки по 100 мг — круглі рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 9 мм, з тисненням «ABR 100» з одного боку та «PFE» з іншого боку;

таблетки по 200 мг — овальні рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, довжиною приблизно 18 мм і шириною 8 мм, з тисненням «ABR 200» з одного боку та «PFE» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Інші дерматологічні препарати, засоби проти дерматиту, за винятком кортикостероїдів. Код ATX DI 1АН08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Аброцитиніб — інгібітор янус-кінази 1 типу. Янус-кінази — це внутрішньоклітинні ферменти, які передають сигнали, що виникають при взаємодіях цитокіну або рецептора фактора росту та на клітинній мембрані, для впливу на клітинні процеси кровотворення та роботу клітин імунної системи. Янус-кінази фосфорилюють та активують сигнальні трансдуктори та активатори транскрипції, які модулюють внутрішньоклітинну активність, включаючи експресією генів. Інгібування янус-кінази 1 модулює шляхи проходження сигналу, запобігаючи фосфорилюванню та активації сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції'. У біохімічних аналізах аброцитиніб демонструє селективність щодо янус-кінази 1 (JAK1) порівняно з іншими трьома ізоформами JA1: JAK2 (у 28 разів), JAK3 (у > 340 разів) і тирозинкінази 2 (TYK2 у 43 рази). У контексті клітин він переважно інгібує спричинене цитокінами фосфорилювання сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції сигнальними парами, що містить JAK1, і не перешкоджає передачі сигналів парами JAK2/JAK2 або JAK2/TYK2. Значущість селективного ферментативного інгібування щодо специфічних ферментів JAK на терапевтичну ефективність препарату наразі невідома.

Фармакодинамічна дія.

Клінічні біомаркери.

Лікування аброцитинібом було асоційовано з дозозалежним зниженням сироваткових біомаркерів запалення при атопічному дерматиті (інтерлейкін-31 (IL-31), інтерлейкін-22 (IL-22), кількість еозинофілів, хемокін, регульований активацією та тимусом (TARC)), інгібуванням сигнальних провідних шляхів JAK1 (зниження кількості природних клітин-кілерів та індукованого інтерфероном гамма-білка 10 (IP-10)) або обох (високочутливий С-реактивний білок). Ці зміни були оборотними після припинення терапії. Середня абсолютна кількість лімфоцитів збільшилась на 2-му тижні після початку терапії аброцитинібом і повернулась до вихідного рівня до 9-го місяця терапії. У більшості пацієнтів рівень абсолютної кількості лімфоцитів утримувався в межах діапазону нормальних значень. Лікування аброцитинібом супроводжувалось дозозалежним збільшенням кількості В-лімфоцитів і дозозалежним зниженням кількості природних клітин-кілерів. Клінічна значущість цих змін у кількості В- лімфоцитів та природних клітин-кілерів невідома.

Кардіоелектрофізіологія.

Вплив аброцитинібу на скоригований інтервал QTc вивчали в учасників, які застосовували одну супратерапевтичну дозу аброцитинібу 600 мг у контрольованому, за допомогою плацебо та активного препарату порівняння, дослідженні з акцентом на оцінювання інтервалу QT. Спостерігалось залежне від концентрації подовження інтервалу QTc, спричинене аброцитинібом; середнє (90% довірчий інтервал) збільшення інтервалу QTc становило 6,0 (4,52, 7,49) мс, що вказує на відсутність клінічно значущого впливу аброцитинібу на інтервал QTc у досліджуваній дозі.

Клінічна ефективність і безпека.

Ефективність і безпека застосування аброцитинібу у якості монотерапії та в комбінації з фоновою медикаментозною місцевою терапією протягом 12–16 тижнів оцінювали у 1616 пацієнтів у З ключових, рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях фази З (MONO-1, MONO 2 та COMPARE). Крім того, ефективність і безпека застосування аброцитинібу у якості монотерапії протягом 52 тижнів (із можливістю застосування препарату екстреної терапії пацієнтам з епізодами загострень) оцінювали у 1233 пацієнтів у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні індукційної терапії фази 3 з рандомізованим припиненням участі (REGIMEN). Учасниками цих 4 досліджень були пацієнти віком від 12 років з атопічним дерматитом від помірної до тяжкої форми, що визначається як ≥ 3 бали за шкалою Загальної оцінки дослідника (IGA), ≥ 16 балів за Індексом площі ураження та ступеня тяжкості екземи (EASI), ураження ≥ 10% площі поверхні тіла і ≥ 4 бали за Числовою рейтинговою шкалою максимального свербіння (PP-NRS) на вихідному рівні до рандомізації. Пацієнти, у яких раніше не була досягнута належна відповідь на терапію, або для яких місцеве лікування було недоцільним із медичної точки зору, або які отримували системну терапію, допускалися до участі в цих дослідженнях. Усі пацієнти, які завершили вихідні-дослідження, мали право на участь у довгостроковому подовженому дослідженні EXTEND.

Характеристики на вихідному рівні.

У плацебо-контрольованих дослідженнях (MONO-1, MONO-2, COMPARE) та відкритому дослідженні індукційної терапії з рандомізованим припиненням участі (REGIMEN) у всіх групах терапії від 41,4% до 51,1% учасників були жінки, від 59,3% до 77,8% належали до європеоїдної раси, від 15,0% до 33,0% — до монголоїдної раси і від 4,1% до 8,3% — до негроїдної раси; середній вік учасників становив від 32,1 до 37,7 року. Усього до цих досліджень було включено 134 пацієнти віком від 65 років. У цих дослідженнях від 32,2% до 40,8% учасників на вихідному рівні мали 4 бали за IGA (тяжкий атопічний дерматит), а від 41,4% до 59,5% пацієнтів раніше отримували системну терапію атопічного дерматиту. Вихідний середній бал за індексом EASI був у діапазоні від 28,5 до 30,9, вихідний бал за шкалою PP-NRS — від 7,0 до 7,3, а вихідний Індекс якості життя при захворюваннях шкіри (DLQI) — від 14,4 до 16,0.

Клінічна відповідь

12-тижневе дослідження монотерапії (MONO-1, MONO-2) і 16-тижневе дослідження комбінованої терапії (COMPARE).

Статистично значущо більша частка пацієнтів досягла обох первинних кінцевих точок: 0 або 1 бал за IGA та/або індексом EASI 75 у разі застосування аброцитинібу у дозах 100 мг або 200 мг один раз на добу порівняно з плацебо на 12 тижні або на 16 тижні (див. таблицю 1 і таблицю 2). Статистично значущо є те, що більша частка пацієнтів досягла принаймні 4-бального покращення за шкалою PP-NRS при застосуванні аброцитинібу у дозуванні 100 мг або 200 мг один раз на добу порівняно з плацебо. Це покращення відмічалося вже на 2-му тижні і зберігалося по 12 тиждень. У дослідженні COMPARE на 2 тижні була продемонстрована перевага аброцитинібу в дозуванні 200 мг над дупілумабом щодо частини пацієнтів, які досягли принаймні 4-бального покращення за шкалою PP-NRS, зі статистично вищим показником досягнення зменшення свербіння, яке спостерігалося вже на 4-й день після застосування першої дози. Ефективність лікування в різних підгрупах пацієнтів (наприклад, за масою тіла, віком, статтю, расовою приналежністю та наявністю/відсутністю в анамнезі лікування системними імунодепресантами) у дослідженнях MONO-1, MONO-2 та COMPARE узгоджувалась з такими ефектами в загальній досліджуваній популяції.

Таблиця 1.

Результати оцінювання ефективності аброцитинібу як монотерапії на тижні 12