ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Разагілін є потужним і необоротним селективним інгібітором моноаміноксидази В (МАО-В), що може спричинити підвищення позаклітинного рівня дофаміну у мозку. На моделях допамінергічної моторної дисфункції показаний підвищений рівень допаміну та додатково підвищена допамінергічна активність, яка, імовірно, сприяє терапевтичним ефектам разагіліну.
1-аміноіндан являє собою активний основний метаболіт і не є інгібітором МАО-В.
Клінічні дослідження:
Ефективність разагіліну була встановлена у трьох дослідженнях: як монотерапевтичне лікування в дослідженні I та як додаткова терапія леводопи в дослідженнях II та III.
Монотерапія:
У дослідженні I, 404 пацієнтам був довільно призначений прийом плацебо (138 пацієнтам), разагіліна по 1 мг на добу (134 пацієнтам) або разагіліна по 2 мг на добу (132 пацієнтам) протягом 26 тижнів, без активного препарату порівняння. У цьому дослідженні основним показником ефективності була зміна підсумкової суми балів Уніфікованої шкали оцінки хвороби Паркінсона (УШОБП, частини I–III) від вихідного рівня. Різниця між середніми зміною від вихідного рівня до 26 тижня/припинення (ПДПН — метод перенесення даних останнього спостереження) була статистично значущою (УШОБП, частини I-III: для 1 мг разагіліна в порівнянні з плацебо -4,2, довірчий інтервал (ДІ) 95% [-5,7, -2,7]; ймовірність помилки (р) <0,0001; для 2 мг разагіліна в порівнянні з плацебо -3,6, 95% ДІ [-5,0, -2,1]; p <0,0001, УШОБП - рухова активність, частина II: для 1 мг разагіліна в порівнянні з плацебо -2,7, 95% ДІ [-3,87, -1,55], р <0,0001; для 2 мг разагіліна в порівнянні з плацебо -1,68, 95% ДІ [-2,85, -0,51], р = 0,0050). Результат був очевидним, хоча його величина була незначною для даної групи пацієнтів з легким перебігом хвороби. Було відзначено значний і позитивний вплив на якість життя (за шкалою PD-QUALIF).
Допоміжна терапія:
У дослідженні II пацієнтам був довільно призначений прийом плацебо (229 пацієнтам), разагіліна по 1 мг на добу (231 пацієнтові) або 200 мг ентакапону — інгібітора катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) разом з плановими дозами леводопи (ЛД)/інгібітору декарбоксилази ( 227 пацієнтам) протягом 18 тижнів.
У дослідженні III пацієнтам був довільно призначений прийом плацебо (159 пацієнтам), разагіліна по 0,5 мг в день (164 пацієнтам) або разагіліна по 1 мг в день (149 пацієнтам) протягом 26 тижнів.
В обох дослідженнях основними показниками ефективності була зміна середньої кількості годин, проведених в стані «off» протягом дня (згідно цілодобовим домашнім щоденникам, записи в яких здійснювалися протягом 3 днів перед кожним оціночним обстеженням) від вихідного рівня до закінчення лікування.
У дослідженні II середня різниця в кількості годин, проведених в стані «off» в порівнянні з плацебо, була -0,78h, 95% ДІ [-1,18, -0,39], p = 0,0001. Середнє загально добове зниження часу «off» було подібним в групі, що приймає ентакапон (-0,80ч, 95% ДІ [-1,20, -0,41], p <0,0001) з рівнем, які спостерігаються в групі, що приймає по 1 мг разагіліна. У дослідженні III середня різниця в порівнянні з плацебо склала -0,94 ч, 95% ДІ [-1,36, -0,51], р <0,0001. Також спостерігалося статистично значуще поліпшення в порівнянні з плацебо в групі, що приймає по 0,5 мг разагіліна, проте величина поліпшення була нижче. Надійність результатів для основного показника ефективності була підтверджена в комплексі додаткових статистичних моделей і продемонстрована в трьох групах (вибірки - почали проходити лікування, які виконали вимоги протоколу та завершили курс лікування).
Другорядні показники ефективності включали загальну оцінку поліпшення на думку фахівця, показники активності в повсякденному житті (АПЖ) під час «off» — періоди і показники рухової активності по УШОБП під час «on» - періоди. Разагілін показав статистично значущу перевагу в порівнянні з плацебо.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Разагілін швидко всмоктується, C_max досягається приблизно через 0,5 год. Абсолютна біодоступність препарату після однократного прийому разагіліну становить 36%. Їжа не впливає на час досягнення (Тmax) максимальної концентрації у плазмі крові, однак при вживанні жирної їжі C_max та АUC знижуються на 60% та 20% відповідно. Разагілін можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Середній об’єм розподілу після однократного в/в введення разагіліну становить 243 л. Зв’язування з білками плазми крові після перорального прийому однократної дози ¹⁴C-міченого разагіліну коливається від 60 до 70%.
Метаболізм. Разагілін майже повністю біотрансформується в печінці. Метаболізм здійснюється двома головними шляхами: шляхом N-деалкілування та/або гідроксилювання з утворенням метаболітів: 1-аміноіндану, 3-гідрокси-N-пропаргіл-1-аміноіндану та 3-гідрокси-1-аміноіндану. Основним активним метаболітом разагіліну є 1-аміноіндан, якому не властива здатність інгібувати МАО-В. Дослідження in vitro показали, що обидва шляхи метаболізму разагіліну здійснюються з участі ізоферменту CYP 1A2 системи цитохрому P450. Основний шлях виведення разагіліну здійснюється у вигляді глюкуронідних кон’югатів та його метаболітів.
Виведення. Після перорального прийому ¹⁴C-міченого разагіліну його виведення здійснюється переважно із сечею (62,6%) та меншою мірою — з калом (21,8%), повний період виведення 84,4% дози становить 38 днів. Менше 1% препарату виводиться з сечею в незміненому вигляді.
Лінійність/нелінійність. Разагіліну властива лінійна фармакокінетика при прийомі у дозі 0,5–2 мг. T_½ становить 0,6–2 год.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.
Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю спостерігалось підвищення значень С_max та АUC на 80% та 38% відповідно. У пацієнтів із середньою печінковою недостатністю спостерігалось підвищення значень С_max та АUC на 568% та 83% відповідно.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Параметри фармакокінетики разагіліну практично не змінюються у хворих із легким та середнім ступенем ниркової недостатності.

ПОКАЗАННЯ:

монотерапія (без застосування леводопи) при ідіопатичному паркінсонізмі або як ад’ювантна терапія (із застосуванням леводопи) з коливаннями кінцевої дози.

ЗАСТОСУВАННЯ:

режим дозування
Разагілін призначають перорально в дозі 1 мг 1 раз на добу з або без леводопи.
Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Використання разагіліну у пацієнтів з важкими порушеннями печінки протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Необхідно уникати застосування разагіліну у пацієнтів з помірними порушеннями печінки. Обережно слід застосовувати при ініціюванні лікування разагініном у пацієнтів з легким порушенням печінки. У разі прогресування хворого від легкої до помірної печінкової недостатності разагілін слід припинити.
Слід уникати застосування разагіліну пацієнтам із середнім ступенем печінкової недостатності та з обережністю розпочинати терапію пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності. У випадку прогресування печінкової недостатності від легкого до середнього ступеня тяжкості лікування разагіліном слід припинити.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Для пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.
Діти. Через недостатність даних щодо застосування препарату дітям не рекомендується застосовувати разагілін даній категорії пацієнтів.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена чутливість до активної речовини або до будь–якого іншого компонента препарату.
Супутня терапія іншими інгібіторами МАО (у тому числі лікарськими засобами та рослинними зборами, наприклад такими, що містять звіробій продірявлений) або петидином (перерва між відміною разагіліну та початком терапії цими препаратами повинна становити не менше 14 днів).
Тяжка печінкова недостатність.

ПОБІЧНА ДІЯ:

монотерапія
У клінічній програмі разагіліну в цілому 1 361 пацієнтів отримували разагілін протягом 3 076,4 пацієнто років. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 529 хворих отримували разагілін по 1 мг / добу протягом 212 пацієнто років, а 539 пацієнтів отримували плацебо 213 пацієнто років.
Нижче наведено побічні реакції, про які повідомлялося з вищою частотою у ході плацебо-контрольованих досліджень та у пацієнтів, які застосовували 1 мг/добу разагіліну (кількість пацієнтів, які отримували разагілін — 149, плацебо–група — 151).
У дужках відповідно відмічено частоту побічних реакцій (% пацієнтів) у групі, де приймали разагілін, та у групі плацебо.
Для оцінки частоти побічних реакцій використано таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (≥1/10 000).
Інфекції та інвазі
Часто: грип.
Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Часто: карцинома шкіри.
З боку кровоносної та лімфатичної системи
Часто: лейкопенія.
З боку імунної системи
Часто: алергія.
З боку обміну речовин та харчування
Нечасто: зниження апетиту.
Психічні розлади
Часто: депресія, галюцинації.
З боку нервової системи
Дуже часто: головний біль.
Нечасто: цереброваскулярні порушення.
З боку органів зору
Часто: кон’юнктивіт.
З боку органів слуху та лабіринту
Часто: запаморочення.
З боку серцевої системи
Часто: стенокардія.
Нечасто: інфаркт міокарда.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часто: риніт.
З боку ШКТ
Часто: метеоризм.
З боку шкіри і підшкірної клітковини
Часто: дерматити.
Нечасто: везикулобульозний висип.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
Часто: біль у кістках та м’язах, біль у шиї, артрити.
З боку нирок та сечовидільної системи
Часто: потяги до сечовипускання.
Загальні порушення
Часто: гарячка, стомлюваність.
Ад’ювантна терапія
Нижче наведено побічні реакції, про які повідомлялося з вищою частотою в ході плацебо-контрольованих досліджень та у пацієнтів, які застосовували 1 мг/добу разагіліну (кількість пацієнтів, які отримували разагілін — 380, плацебо-група — 388).
Для оцінки частоти побічних реакцій використано таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (≥1/10 000).
Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Нечасто: меланома шкіри.
Порушення обміну речовин та харчування
Часто: зниження апетиту.
Психічні розлади
Часто: галюцинації, патологічні сновидіння.
Нечасто: сплутаність свідомості.
З боку нервової системи
Дуже часто: дискінезія.
Часто: дистонія, синдром зап’ястного каналу, порушення мозкового кровообігу.
Нечасто: цереброваскулярні порушення.
З боку серцевої системи
Нечасто: стенокардія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часто: риніт.
З боку судинної системи
Часто: ортостатична гіпотензія.
З боку ШКТ
Часто: біль у животі, запор, нудота та блювання, сухість у роті.
З боку шкіри і підшкірної клітковини
Часто: висип.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
Часто: артралгія, біль у шиї.
Дослідження
Часто: зниження маси тіла.
Пошкодження та інші ускладнення
Часто: випадкові падіння.
Хвороба Паркінсона пов’язана з виникненням галюцинацій та сплутаності свідомості. Під час постмаркетингових досліджень дані симптоми спостерігались у хворих на паркінсонізм, які отримували разагілін.
Відомо, що серйозні побічні реакції спостерігаються при одночасному застосуванні СІЗЗС, СІЗЗН, трициклічних/тетрациклічних антидепресантів та інгібіторів МАО. У ході постмаркетингових досліджень повідомлялося про випадки виникнення серотонінового синдрому, що проявляється у вигляді тривожності, сплутаності свідомості, ригідності м’язів, гіпертермії та міоклонічних судом, у пацієнтів, які застосовували антидепресанти/СІЗЗН одночасно з разагіліном.
Під час клінічних досліджень одночасно не застосовували флуоксетин або флувоксамін з разагіліном, однак застосовували антидепресанти з разагіліном: амітриптилін у дозі не менше 50 мг на добу, тразодон — не менше 50 мг на добу, циталопрам — не менше 20 мг на добу, сертралін — не менше 100 мг на добу та пароксетин — не менше 30 мг на добу. Не повідомлялося про виникнення серотонінового синдрому під час проведення дослідження, в якому брали участь 115 пацієнтів, які отримували одночасно разагілін та трициклічні антидепресанти, та 141 пацієнт, які отримували разагілін та СІЗЗС/СІЗЗН.
У постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадки підвищення артеріального тиску, включаючи поодинокі випадки гіпертензивного кризу, пов’язаного з прийомом їжі, багатої на тирамін, у пацієнтів, які застосовували разагілін.
Повідомлялося про лікарську взаємодію у разі одночасного застосування інгібіторів МАО та симпатоміметиків.
У постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадок підвищення артеріального тиску у пацієнта, який приймав разагілін сумісно з очним вазоконстриктором тетрагідрозоліну гідрохлоридом.
Порушення імпульсного управління: у пацієнтів, які застосовують допамінові агоністи та/чи інші допамінергічні препарати, можуть спостерігатися патологічна азартність, підвищення лібідо, гіперсексуальність, імпульсивне бажання здійснити покупку, переїдання, імпульсивне вживання їжі.
Подібні побічні реакції спостерігалися у постмаркетинговому періоді при застосуванні разагіліну: нав’язливі стани, нав’язливі думки, імпульсивна поведінка.
Надмірна сонливість у денний час та епізоди раптового засинання
Надмірна сонливість протягом дня (гіперсомнія, млявість, седація, напади сну, сонливість та раптові засинання) може виникати у пацієнтів, які застосовують агоністи допаміну та/або інші види терапії дофамінергічними засобами. Про подібні випадки надмірної сонливості у денний час повідомлялося у постмаркетинговий період з разагіліном.
Повідомлялося про випадки засинання під час виконання повсякденної діяльності у пацієнтів, які отримували разагілін та інші дофамінергічні засоби. Незважаючи на те, що багато хто з цих пацієнтів повідомили про сонливість у той час, як приймали разагілін з іншими дофамінергічними засобами, деякі з них відзначали, що у них не було ніяких попереджувальних ознак, таких як надмірна сонливість. Деякі з цих випадків були зареєстровані більше ніж через рік після початку лікування.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

слід уникати поєднаного застосування разагіліну та флуоксетину або флувоксаміну (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Перерва між відміною флуоксетину та початком терапії разагіліном повинна становити не менше 5 тиж. Перерва між відміною разагіліну та початком терапії флуоксетином або флувоксаміном повинна становити не менше 14 днів.
Розлади звичок і позивів можуть виникати у пацієнтів, які приймають агоністи допаміну та/чи проходять допамінергічну терапію. Повідомлення про подібні випадки розладів звичок і позивів були отримані для разагіліну в постмаркетинговий період. Стан пацієнтів слід постійно перевіряти щодо наявності розладів звичок і позивів. Пацієнтів та медичний персонал необхідно проінформувати про зміни у поведінці, що свідчать про розлад звичок та позивів, які спостерігалися у пацієнтів під час прийому разагіліну, включаючи нав’язливі стани, нав’язливі думки, патологічний потяг до азартних ігор, підвищення лібідо, гіперсексуальність, імпульсивну поведінку, а також патологічний потяг до витрачання грошей або придбання речей.
Разагілін здатен посилювати дію леводопи, тому можливе посилення побічних реакцій від прийому леводопи, а також загострення наявної дискінезії. Знизити інтенсивність цих побічних реакцій можна шляхом зниження дози леводопи.
Повідомлялося про випадки гіпотензії, яка спостерігалася при одночасному прийомі разагіліну та леводопи. Пацієнти із хворобою Паркінсона особливо вразливі до таких побічних реакцій, як гіпотензія, через існуючі проблеми із ходою.
Не рекомендоване супутнє застосування разагіліну та декстрометорфану або симпатоміметиків, наприклад таких, що входять до складу назальних або пероральних судинозвужувальних препаратів або протизастудних препаратів, що містять ефедрин або псевдоефедрин (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Під час клінічних досліджень повідомлялося про випадки розвитку меланоми, виникнення якої може бути пов’язане із застосуванням разагіліну. Отримані дані дають змогу припустити, що саме хвороба Паркінсона, а не застосування певних лікарських засобів, може обумовлювати високий ризик виникнення раку шкіри (не лише меланоми). При появі будь-якого порушення з боку шкіри необхідно звернутися за консультацією до дерматолога.
Слід з обережністю розпочинати терапію разагіліном у пацієнтів із легким ступенем ураження печінки. Слід уникати застосування разагіліну у пацієнтів з середнім ступенем тяжкості ураження печінки. У випадку прогресування ураження печінки від легкого до середнього ступеня лікування разагіліном слід припинити.
Разагілін може спричиняти сонливість у денний час, а іноді, особливо при одночасному застосуванні з іншими допамінергічними засобами, — засинання під час виконання повсякденної діяльності. У зв’язку з цим пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність проявляти обережність при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами під час лікування разагіліном. Пацієнтам із сонливістю та/чи епізодами раптового нападу сонливості слід утримуватися від керування транспортними засобами та роботи з іншою технікою (див. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами).
Застосування у період вагітності чи годування грудьми. Немає клінічних даних щодо застосування разагіліну вагітними. Дослідження на тваринах не показали прямого та непрямого шкідливого впливу на вагітність, розвиток плода, пологи чи післяпологовий період. Слід з обережністю призначати препарат вагітним. Існують дані, що разагілін інгібує секрецію пролактину і в результаті — пригнічує лактацію. Невідомо, чи проникає разагілін у грудне молоко. Слід з обережністю призначати разагілін у період годування грудьми.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Разагілін може впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з машинним обладнанням. Пацієнтам слід бути обережними при керуванні транспортними засобами або роботі зі складними механізмами доти, доки вони не будуть впевнені, що разагілін не має шкідливого впливу.
Пацієнти, які перебувають на терапії разагіліном та з наявністю сонливості та/чи раптових епізодів засинання, повинні бути проінформовані про утримання від керування транспортними засобами або участі в діяльності, під час якої через ослаблену пильність вони можуть наражати себе або інших на небезпеку отримання серйозної травми чи летального кінця (наприклад при управлінні машинним обладнанням), поки вони не набули достатнього досвіду з разагіліном та іншими допамінергічними засобами, щоб оцінити, чи впливають вони несприятливо на їх розумову та/чи рухову активність.
Якщо посилення сонливості або нові епізоди раптового засинання спостерігаються під час повсякденної діяльності (наприклад перегляду телевізора, поїздки в автомобілі як пасажира тощо) будь-коли під час лікування, пацієнти не повинні керувати транспортними засобами або брати участь у потенційно небезпечних видах діяльності.
Пацієнти не повинні керувати транспортними засобами, управляти механізмами або виконувати висотні роботи під час лікування, якщо вони раніше відчували сонливість і/або раптові напади засинання без попередження перед застосуванням разагіліну.
Пацієнтів слід попереджати про можливі адитивні ефекти седативних засобів, алкоголю чи інших депресантів ЦНС (наприклад бензодіазепіни, нейролептики, антидепресанти) в комбінації з разагіліном або при одночасному прийомі препаратів, які підвищують рівні разагіліну у плазмі крові (наприклад ципрофлоксацин) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

відомі взаємодії між неселективними інгібіторами МАО та іншими лікарськими засобами.
Не слід одночасно застосовувати разагілін з іншими інгібіторами МАО (у тому числі з лікарськими засобами та рослинними зборами, що містять звіробій продірявлений), тому що існує ризик неселективного інгібування, яке може призвести до розвитку гіпертензивного кризу.
Повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій у разі одночасного застосування петидину та інгібіторів МАО, у тому числі інших селективних інгібіторів МАО-В. Одночасне застосування разагіліну та петидину протипоказано.
Повідомлялося про взаємодію інгібіторів МАО та симпатоміметиків при їх одночасному застосуванні. Оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, не рекомендується його одночасне застосування з симпатоміметиками, такими як судинозвужувальні препарати для перорального прийому або для назального застосування, або з протизастудними препаратами, що містять ефедрин або псевдоефедрин.
Повідомлялося про взаємодію декстрометорфану та неселективних інгібіторів МАО при їх одночасному застосуванні. Тому, оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, не рекомендується його одночасне застосування з декстрометорфаном.
Слід уникати одночасного застосування разагіліну з флуоксетином та флувоксаміном.
Перерва між відміною флуоксетину та початком терапії разагіліном повинна становити не менше 5 тижнів. Перерва між відміною разагіліну та початком терапії флуоксетином або флувоксаміном повинна становити не менше 14 днів.
Повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій при одночасному застосуванні разагіліну із СІЗЗС, СІЗЗН, трициклічними/тетрациклічними антидепресантами та інгібіторами МАО. Тому, оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, слід з обережністю застосовувати разагілін з антидепресантами.
Леводопа при одночасному застосуванні з разагіліном у пацієнтів з хворобою Паркінсона не проявляла клінічно значущого впливу на кліренс разагіліну.
In vitro при дослідженнях метаболізму було відзначено, що ізофермент CYP 1А2 цитохрому Р450 є головним ферментом, відповідальним за метаболізм разагіліну. Одночасне застосування разагіліну та ципрофлоксацину (інгібітори ізоферменту CYP 1А2) підвищують AUC разагіліну на 83%. Одночасне застосування разагіліну та теофіліну (ізофермент CYP 1А2) не впливають на фармакокінетику разагіліну. Отже, інгібітори ізоферменту можуть змінити рівень разагіліну у плазмі крові, тому їх слід застосовувати з обережністю.
Існує ризик того, що у зв’язку з індукцією ізоферменту CYP 1A2 в курців може зменшитися концентрація разагіліну у плазмі крові.
In vitro дослідження показали, що разагілін у концентрації 1 мкг/мл (що еквівалентно концентрації, яка перевищує у 160 разів середню C_max (5,9–8,5 нг/мл) після багаторазового введення 1 мг разагіліну пацієнтам із хворобою Паркінсона) не інгібує ізоферменти CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 і CYP 4A цитохрому Р450. Це може свідчити про те, що разагілін у терапевтичних концентраціях не може впливати на метаболізм цих ізоферментів та виявляти клінічно значущі ефекти.
При одночасному пероральному застосуванні разагіліну та ентакапону збільшується кліренс разагіліну на 28%.
Тирамін/разагілін-взаємодії.
5 клінічних досліджень з участю добровольців та пацієнтів з хворобою Паркінсона та результати контролю артеріального тиску після їди (464 пацієнти застосовували 0,5-1 мг/добу разагіліну або плацебо як додаткову терапію до леводопи протягом 6 місяців без обмеження прийому тираміну) показали, що відсутня будь-яка взаємодія разагіліну та тираміну, тому разагілін можна застосовувати на тлі дієти без обмеження прийому тираміну.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

симптоми передозування разагіліну при застосуванні доз від 3 до 100 мг: гіпоманія, гіпертензивний криз, серотоніновий синдром та дисфорія.
Передозування може бути пов’язане зі значним інгібуванням МАО-А та МАО-В.
Проводили дослідження за участю здорових добровольців, які отримували 20 мг 1 раз на добу, та 10-денне дослідження за участю здорових добровольців, які отримували 10 мг 1 раз на добу. Повідомлялося про побічні реакції легкого чи середнього ступеня тяжкості та побічні реакції, які не належали до тих, що можуть виникнути під час лікування разагіліном.
Під час розгорнутого дослідження пацієнтів, які отримували постійну терапію леводопою та разагіліном у дозі 10 мг/добу, повідомлялося про побічні реакції з боку серцево-судинної системи (включаючи АГ та постуральну гіпотензію), які проходили після відміни лікування.
Ці симптоми схожі з тими, які спостерігалися при передозуванні неселективних інгібіторів МАО.
Специфічні антидоти невідомі. У разі передозування слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, терапія симптоматична та підтримувальна.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C.

Азагілін® таблетки 1 мг, Асіно Україна ТОВ (Україна, Київ)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Азагілін^®

(Azahilin)

Склад

діюча речовина: разагілін;

1 таблетка містить 1,44 мг разагіліну тартрату, який відповідає 1 мг разагіліну.

допоміжні речовини: трегалози дигідрат, крохмаль прежелатинізований, кремнію діоксид колоїдний безводний, кислота лимонна, тальк, кислота стеаринова, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі плоскі таблетки білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Протипаркінсонічні препарати. Інгібітори моноаміноксидази типу В. Код АТХ N04В D02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Разагілін є потужним і необоротним селективним інгібітором моноаміноксидази (МАО).

Виділяють два основні типи МАО — А і В. МАО-В є типом МАО, що у переважній більшості локалізується у головному мозку людини.

У дослідженнях ex vivo на клітинах мозку, печінки та тканинах травного тракту було встановлено, що разагілін є потужним необоротним селективним інгібітором моноаміноксидази типу В (МАО-В).

Точний механізм дії разагіліну невідомий. Вважається, що він частково зумовлений здатністю препарату блокувати МАО-В. В результаті цього підвищується позаклітинний рівень дофаміну в стріатумі і, як результат — посилюється дофамінергічна активність. Такий механізм, ймовірно, забезпечує терапевтичну ефективність разагіліну, що було продемонстровано на моделях дофамінергічної моторної дисфункції.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Разагілін швидко всмоктується, максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) досягається приблизно через 0,5 години. Абсолютна біодоступність препарату після однократного прийому разагіліну становить 36%. Їжа не впливає на час досягнення (Т_max) максимальної концентрації у плазмі крові, однак при вживанні жирної їжі С_max та площа під кривою концентрація-час (АUC) знижуються на 60% та 20% відповідно. Разагілін можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Середній об’єм розподілу після однократного внутрішньовенного введення разагіліну становить 243 л. Зв’язування з білками плазми крові після перорального прийому однократної дози ¹⁴C-міченого разагіліну коливається від 60% до 70%.

Метаболізм

Разагілін майже повністю біотрансформується в печінці. Метаболізм здійснюється двома головними шляхами: шляхом N-деалкілування та/або гідроксилювання з утворенням метаболітів: 1-аміноіндану, 3-гідрокси-N-пропаргіл-1-аміноіндану та 3-гідрокси-1-аміноіндану. Основним активним метаболітом разагіліну є 1-аміноіндан, якому не властива здатність інгібувати МАО-В. Дослідження in vitro показали, що обидва шляхи метаболізму разагіліну здійснюються з участі ізоферменту CYP1A2 системи цитохрому P450. Основний шлях виведення разагіліну здійснюється у вигляді глюкуронідних кон’югатів та його метаболітів.

Виведення

Після перорального прийому ¹⁴C-міченого разагіліну його виведення здійснюється переважно із сечею (62,6%) та меншою мірою — з калом (21,8%), повний період виведення 84,4% дози становить 38 днів. Менше 1% препарату виводиться з сечею в незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність

Разагіліну властива лінійна фармакокінетика при прийомі у дозі 0,5–2 мг. Період напіввиведення становить 0,6–2 години.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю спостерігалось підвищення значень С_max та АUC на 80% та 38% відповідно. У пацієнтів із середньою печінковою недостатністю спостерігалось підвищення значень С_max та АUC на 568% та 83% відповідно.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Параметри фармакокінетики разагіліну практично не змінюються у хворих із легким та середнім ступенем ниркової недостатності.

Клінічні характеристики

Показання

Монотерапія при ідіопатичному паркінсонізмі;
ад’ювантна терапія із застосуванням агоністів дофаміну;
ад’ювантна терапія із застосуванням леводопи зі зміною кінцевої дози.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Супутня терапія іншими інгібіторами МАО (у тому числі лікарськими засобами та рослинними зборами, наприклад такими, що містять звіробій продірявлений) або петидином (перерва між відміною разагіліну та початком терапії цими препаратами повинна становити не менше 14 днів).

Тяжка печінкова недостатність.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій

Відомі взаємодії між неселективними інгібіторами МАО та іншими лікарськими засобами.

Протипоказано одночасно застосовувати разагілін з іншими інгібіторами МАО (у тому числі з лікарськими засобами та рослинними зборами, що містять звіробій продірявлений), тому що існує ризик неселективного пригнічення МАО, що може призвести до розвитку гіпертензивного кризу.

Повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій у разі одночасного застосування петидину та інгібіторів МАО, у тому числі інших селективних інгібіторів МАО-В. Одночасне застосування разагіліну та петидину протипоказано.

Повідомлялося про взаємодію інгібіторів МАО та симпатоміметиків при їх одночасному застосуванні. Оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, не рекомендується його одночасне застосування з симпатоміметиками, такими як судинозвужувальні препарати для перорального прийому або для назального застосування, або з протизастудними препаратами, що містять ефедрин або псевдоефедрин.

Повідомлялося про взаємодію декстрометорфану та неселективних інгібіторів МАО при їх одночасному застосуванні. Тому, оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, не рекомендується його одночасне застосування з декстрометорфаном.

Слід уникати одночасного застосування разагіліну з флуоксетином та флувоксаміном.

Перерва між відміною флуоксетину та початком терапії разагіліном повинна становити не менше 5 тижнів. Перерва між відміною разагіліну та початком терапії флуоксетином або флувоксаміном повинна становити не менше 14 днів.

Повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій при одночасному застосуванні разагіліну із селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективними інгібіторами зворотного захоплення норадреналіну (СІЗЗН), трициклічними/тетрациклічними антидепресантами та інгібіторами МАО. Тому, оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, слід з обережністю застосовувати разагілін з антидепресантами.

Леводопа при одночасному застосуванні з разагіліном у пацієнтів з хворобою Паркінсона не проявляла клінічно значущого впливу на кліренс разагіліну.

При дослідженні метаболізму разагіліну іn vitro було виявлено, що ізофермент CYP1А2 цитохрому Р450 є головним ферментом, відповідальним за метаболізм разагіліну. Одночасне застосування разагіліну та ципрофлоксацину (інгібітору ізоферменту CYP1А2) призводить до підвищення AUC разагіліну на 83%. Одночасне застосування разагіліну та теофіліну (ізофермент CYP1А2) не впливає на фармакокінетику разагіліну. Отже, потужні інгібітори CYP1A2 можуть змінити рівень разагіліну у плазмі крові, тому їх слід застосовувати з обережністю.

Існує ризик того, що у зв’язку з індукцією ізоферменту CYP1A2 в курців може зменшитися концентрація разагіліну у плазмі крові.

Дослідження іn vitro показали, що разагілін у концентрації 1 мкг/мл (що еквівалентно концентрації, яка перевищує у 160 разів середню C_max (5,9–8,5 нг/мл) після багаторазового введення 1 мг разагіліну пацієнтам із хворобою Паркінсона) не інгібує ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 і CYP4A цитохрому Р450. Відповідно, разагілін у терапевтичних концентраціях не впливає на метаболізм цих ізоферментів та не спричинює появу клінічно значущих ефектів.

При одночасному пероральному застосуванні разагіліну та ентакапону кліренс разагіліну збільшується на 28%.

Тирамін/разагілін-взаємодії.

Результати 5 клінічних досліджень за участі добровольців та пацієнтів з хворобою Паркінсона та результати контролю артеріального тиску після їди у цих пацієнтів (464 пацієнти застосовували 0,5–1 мг/добу разагіліну або плацебо як додаткову терапію до леводопи протягом 6 місяців без обмеження прийому тираміну) показали, що відсутня будь-яка взаємодія разагіліну та тираміну, тому разагілін можна застосовувати на тлі дієти без обмеження прийому тираміну.

Особливості застосування

Слід уникати одночасного застосування разагіліну та флуоксетину або флувоксаміну (див. розділ «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій»). Перерва між відміною флуоксетину та початком терапії разагіліном повинна становити не менше 5 тижнів. Перерва між відміною разагіліну та початком терапії флуоксетином або флувоксаміном повинна становити не менше 14 днів.

Розлади контролю над спонуканнями можуть виникати у пацієнтів, які приймають агоністи дофаміну та/або проходять дофамінергічну терапію. Повідомлення про подібні випадки розладів контролю над спонуканнями були отримані для разагіліну у постмаркетинговому періоді. Стан пацієнтів слід постійно перевіряти на предмет наявності розладів контролю над спонуканнями. Пацієнтів та медичний персонал необхідно поінформувати про зміни у поведінці, що свідчать про розлади контролю над спонуканнями, які спостерігалися у пацієнтів під час прийому разагіліну, включаючи нав'язливі стани, нав'язливі думки, патологічний потяг до азартних ігор, підвищення лібідо, гіперсексуальність, імпульсивну поведінку, а також патологічне прагнення до витрачання грошей або придбання речей.

Разагілін здатен посилювати дію леводопи, через що можливе посилення побічних реакцій леводопи, а також загострення існуючої дискінезії. Зменшити інтенсивність цих побічних реакцій можливо шляхом зменшення дози леводопи.

Повідомлялося про випадки ортостатичної гіпотензії, що спостерігалася під час одночасного прийому разагіліну та леводопи. Пацієнти із хворобою Паркінсона є особливо уразливими до побічних реакцій у вигляді гіпотензії через існуючі проблеми із ходою.

Відомо, що при одночасному застосуванні разагіліну з агоністами дофаміну ортостатична гіпотензія відмічалась у 3,1% пацієнтів, які отримували 1 мг разагіліну, і у 0,6% пацієнтів, які отримували плацебо.

При дослідженні застосування разагіліну у якості монотерапії повідомлялося про випадки галюцинацій у 1,3% пацієнтів, які отримували 1 мг разагіліну, і у 0,7% пацієнтів, які приймали плацебо. При дослідженні одночасного застосування разагіліну та агоністів дофаміну галюцинації спостерігались у 1,2% пацієнтів, які отримували 1 мг разагіліну, і у 1,8% пацієнтів, які отримували плацебо. У групі, де одночасно застосовували разагілін 1 мг/добу та агоністи дофаміну, 0,6% пацієнтів припинили застосування препарату та передчасно припинили участь у дослідженні через галюцинації, у групі плацебо ніхто з пацієнтів не припинив застосування препарату та не припинив участі у дослідженні через галюцинації.

Не рекомендоване супутнє застосування разагіліну та декстрометорфану або симпатоміметиків, наприклад таких, що входять до складу назальних або пероральних судинозвужувальних препаратів або протизастудних препаратів, що містять ефедрин або псевдоефедрин (див. розділ «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій»).

За даними ретроспективного когортного дослідження, припускається можливе підвищення ризику розвитку меланоми при застосуванні разагіліну, особливо у разі тривалого застосування та/або високої кумулятивної дози разагіліну. Будь-які підозрілі ураження шкіри повинні бути обстежені фахівцем. Пацієнтам слід рекомендувати при появі будь-якого нового чи зміні вже існуючого порушення з боку шкіри звернутися за консультацією до дерматолога.

Слід з обережністю розпочинати терапію разагіліном у пацієнтів із легким ступенем ураження печінки. Слід уникати застосування разагіліну у пацієнтів з середнім ступенем тяжкості ураження печінки. У випадку прогресування ураження печінки від легкого до середнього ступеня лікування разагіліном слід припинити.

Разагілін може спричиняти сонливість у денний час, а іноді, особливо при одночасному застосуванні з іншими дофамінергічними засобами — засинання під час виконання повсякденної діяльності. У зв’язку з цим пацієнтів потрібно поінформувати про необхідність проявляти обережність при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами під час лікування разагіліном. Пацієнтам із сонливістю та/або епізодами раптового нападу сонливості, які лікуються разагіліном, слід утримуватися від керування автомобілем та роботи з іншою технікою (див. розділ «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Немає клінічних даних щодо застосування разагіліну вагітними. Дослідження на тваринах не показали прямого та непрямого шкідливого впливу на вагітність, розвиток плода, пологи або післяпологовий період. Слід з обережністю призначати препарат вагітним. Існують дані, що разагілін інгібує секрецію пролактину і, як наслідок, — пригнічує лактацію. Невідомо, чи проникає разагілін у грудне молоко. Слід з обережністю призначати разагілін у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Разагілін може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з технічним обладнанням.

Пацієнтам слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі зі складними механізмами доти, доки вони не будуть впевнені, що разагілін не має шкідливого впливу.

Пацієнти, які лікуються разагіліном та у яких спостерігається сонливість та/або раптові епізоди засинання, повинні бути поінформовані про утримання від керування транспортними засобами або участі в діяльності, під час якої, через ослаблену пильність, вони можуть наражати себе або інших на небезпеку отримання серйозної травми або летального випадку (наприклад, при управлінні технікою), поки вони не набули достатнього досвіду поведінки при лікуванні разагіліном та іншими дофамінергічними засобами, щоб оцінити, чи впливають вони несприятливо на їх розумову та/або рухову активність.

Якщо спостерігається посилення сонливості або поява додаткових епізодів раптового засинання під час повсякденної діяльності (наприклад, перегляду телевізора, поїздці в автомобілі в якості пасажира і т.д.) будь-коли під час лікування разагіліном, пацієнти не повинні керувати автотранспортом або брати участь у потенційно небезпечних видах діяльності.

Пацієнти не повинні керувати автотранспортом, управляти механізмами або виконувати висотні роботи під час лікування, якщо вони раніше зненацька відчували сонливість і/або раптові напади засинання перед застосуванням разагіліну.

Пацієнтів слід попереджати про можливе посилення ефектів седативних засобів, алкоголю або інших депресантів центральної нервової системи (наприклад, бензодіазепінів, нейролептиків, антидепресантів) при їх застосуванні у комбінації з разагіліном або при прийомі супутніх препаратів, що збільшують рівень разагіліну у плазмі крові (наприклад, ципрофлоксацин) (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосiб застосування та дози

Режим дозування

Монотерапія

Разагілін призначають перорально в дозі 1 мг 1 раз на добу.

Ад’ювантна терапія із застосуванням агоністів дофаміну

Разагілін призначають перорально в дозі 1 мг 1 раз на добу.

Ад’ювантна терапія із застосуванням леводопи

Разагілін призначають перорально в дозі 1 мг 1 раз на добу.

Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Слід уникати застосування разагіліну пацієнтам із середнім ступенем печінкової недостатності та з обережністю розпочинати терапію пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності. У випадку прогресування печінкової недостатності від легкого до середнього ступеня тяжкості лікування разагіліном слід припинити.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Для пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.

Діти

Через недостатність даних щодо застосування препарату дітям не рекомендується застосовувати разагілін даній категорії пацієнтів.

Передозування

Симптоми передозування разагіліном при застосуванні доз від 3 мг до 100 мг: гіпоманія, гіпертензивний криз, серотоніновий синдром.

Передозування може бути пов’язане зі значним інгібуванням МАО-А та МАО-В.

Проводили дослідження одноразового застосування лікарського засобу за участі здорових добровольців, які отримували 20 мг 1 раз на добу, та 10-денне дослідження за участі здорових добровольців, які отримували 10 мг 1 раз на добу. Повідомлялося про побічні реакції легкого або середнього ступеня тяжкості виникнення яких пов’язане із застосуванням разагіліну та ті побічні реакції, що не пов’язані з лікуванням разагіліном.

Під час дослідження із застосуванням високих доз разагіліну у пацієнтів, які отримували постійну терапію леводопою та разагіліном у дозі 10 мг/добу, повідомлялося про побічні реакції з боку серцево-судинної системи (включаючи артеріальну гіпертензію та постуральну гіпотензію), які проходили після відміни лікування.

Ці симптоми схожі з тими, які спостерігалися при передозуванні неселективними інгібіторами МАО.

Специфічні методи лікування невідомі. У випадку передозування слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, терапія симптоматична та підтримуюча.

Побiчнi реакцiї

Монотерапія

Нижче наведено побічні реакції, про які повідомлялося з вищою частотою у ході плацебо-контрольованих досліджень та у пацієнтів, які застосовували 1 мг/добу разагіліну (кількість пацієнтів, які отримували разагілін — 149, плацебо-група — 151).

Для оцінки частоти побічних реакцій використано таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Інфекції та інвазії: часто — грип.

Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто — карцинома шкіри.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: часто — лейкопенія.

З боку імунної системи: часто — алергія.

З боку обміну речовин та харчування: нечасто — зниження апетиту.

Психічні розлади: часто — депресія, галюцинації.

З боку нервової системи: дуже часто — головний біль; нечасто — цереброваскулярні порушення.

З боку органів зору: часто — кон’юнктивіт.

З боку органів слуху та лабіринту: часто — запаморочення.

З боку серця: часто — стенокардія; нечасто — інфаркт міокарда.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто — риніт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто — метеоризм.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто — дерматити; нечасто — везикулобульозний висип.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто — біль у кістках та м’язах, біль у шиї, артрити.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто — потяги до сечовипускання.

Загальні порушення: часто — гарячка, стомлюваність.

Ад’ювантна терапія із застосуванням леводопи

Нижче наведено побічні реакції, про які повідомлялося з вищою частотою в ході плацебо-контрольованих досліджень та у пацієнтів, які застосовували 1 мг/добу разагіліну (кількість пацієнтів, які отримували разагілін — 380, плацебо-група — 388).

Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто — меланома шкіри.

Порушення обміну речовин та харчування: часто — зниження апетиту.

Психічні розлади: часто — галюцинації, патологічні сновидіння; нечасто — сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто — дискінезія; часто — дистонія, синдром зап’ястного каналу, порушення рівноваги; нечасто — гостре порушення мозкового кровообігу.

З боку серця: нечасто — стенокардія.

З боку судинної системи: часто — ортостатична гіпотензія.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто — біль у животі, запор, нудота та блювання, сухість у роті.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто — висип.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто — артралгія, біль у шиї.

Дослідження: часто — зниження маси тіла.

Пошкодження та інші ускладнення: часто — випадкові падіння.

Ад’ювантна терапія із застосуванням агоністів дофаміну

До найпоширеніших побічних реакцій, частота яких у пацієнтів, що лікувались разагіліном, була на > 3% вищою, ніж у плацебо-групі, належать периферичні набряки, випадкові падіння, артралгія, кашель і безсоння.

Нижче наведено побічні реакції, що виникли у > 2% пацієнтів, які отримували 1 мг/добу разагіліну (як ад’ювантну терапію із застосуванням агоністів дофаміну) у ході плацебо-контрольованого дослідження. Частота виникнення цих побічних реакцій перевищувала відповідні показники у плацебо-групі (кількість пацієнтів, які отримували разагілін — 162, плацебо-група — 164).

Інфекції та інвазії

Інфекції верхніх дихальних шляхів.

Психічні розлади

Безсоння.

З боку нервової системи

Головний біль.

З боку органів слуху та лабіринту

Запаморочення.

З боку серцево-судинної системи

Ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту

Нудота.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:

Артралгія, біль у спині.

Загальні розлади

Периферичні набряки.

Пошкодження та інші ускладнення

Випадкові падіння.

До інших побічних явищ, що потенційно мають клінічне значення і відмічались у 1% пацієнтів, які отримували разагілін (як ад’ювантну терапію із застосуванням агоністів дофаміну), а також мають щонайменше таку саму частоту, як і в плацебо-групі (із зазначенням у порядку зменшення частоти) належали сонливість, втомлюваність, незвичні сновидіння, порушення рівноваги, запор, імперативний потяг до сечовипускання, збільшення маси тіла, бронхіт, біль у грудях, когнітивні розлади, дискінезія, метеоризм, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, артеріальна гіпотензія, нервозність, біль в ділянці ротоглотки, біль, переднепритомний стан, порушення фази швидкого сну, висип, ринорея, синусит, папіломи шкіри, стрептококовий фарингіт, синкопальний стан, вірусний гастроентерит, нечіткість зору.

Суттєві відмінності профілю безпеки разагіліну в залежності від віку чи статі не відмічалися.

Під час постмаркетингових досліджень у хворих на паркінсонізм, які отримували разагілін, виникали галюцинації та сплутаність свідомості.

Відомо, що серйозні побічні реакції спостерігаються при одночасному застосуванні СІЗЗС, СІЗЗН, трициклічних/тетрациклічних антидепресантів та інгібіторів МАО. У ході постмаркетингових досліджень повідомлялося про випадки виникнення серотонінового синдрому у пацієнтів, які застосовували антидепресанти/СІЗЗН одночасно з разагіліном. Клінічно серотоніновой синдром проявлявся тривожностю, сплутаностю свідомості, ригідностю м’язів, гіпертермією та міоклонічними судомами.

Під час клінічних досліджень одночасно з разагіліном не застосовували флуоксетин або флувоксамін, однак застосовували антидепресанти з разагіліном: амітриптилін у дозі не менше 50 мг на добу, тразодон — не менше 50 мг на добу, циталопрам — не менше 20 мг на добу, сертралін — не менше 100 мг на добу та пароксетин — не менше 30 мг на добу. Не повідомлялося про виникнення серотонінового синдрому під час проведення дослідження, в якому брали участь 115 пацієнтів, які отримували одночасно разагілін та трициклічні антидепресанти, та 141 пацієнт, які отримували разагілін та СІЗЗС/СІЗЗН.

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадки підвищення артеріального тиску, включаючи поодинокі випадки гіпертензивного кризу, пов’язаного з прийомом їжі, багатої на тирамін, у пацієнтів, які застосовували разагілін.

Повідомлялося про лікарську взаємодію у разі одночасного застосування інгібіторів МАО та симпатоміметиків.

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадок підвищення артеріального тиску у пацієнта, який приймав разагілін сумісно з очним вазоконстриктором тетрагідрозоліну гідрохлоридом.

Розлади контролю над спонуканнями: у пацієнтів, які застосовують дофамінові агоністи та/чи інші дофамінергічні препарати, можуть спостерігатися патологічна азартність, підвищення лібідо, гіперсексуальність, компульсивне бажання здійснити покупку, переїдання, імпульсивне вживання їжі.

Подібні побічні реакції спостерігалися у постмаркетинговому періоді при застосуванні разагіліну: нав’язливі стани, нав’язливі думки, імпульсивна поведінка.

Надмірна сонливість у денний час та епізоди раптового засинання

Надмірна сонливість протягом дня (гіперсомнія, млявість, седація, напади сну, сонливість та раптові засинання) може виникати у пацієнтів, які застосовують агоністи дофаміну та/або інші види терапії дофамінергічними засобами. Про подібні випадки надмірної сонливості у денний час повідомлялося у постмаркетинговий період застосування разагіліну.

Повідомлялося про випадки засинання під час виконання повсякденної діяльності у пацієнтів, які отримували разагілін та інші дофамінергічні засоби. Незважаючи на те, що багато хто з цих пацієнтів повідомили про сонливість у той час, як приймали разагілін з іншими дофамінергічними засобами, деякі з них відзначали, що у них не було ніяких попереджувальних ознак, таких, як надмірна сонливість. Деякі з цих випадків були зареєстровані більше, ніж через рік після початку лікування.

Термін придатності

4 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Х. УРІАЧ І КОМПАНІЯ, С.А./J. URIACH Y COMPANIA, S.A./

ГАЛЕНІКУМ ХЕЛС, С.Л./GALENICUM HEALTH, S.L.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Авда. Камі Рейал, 51–57, Палау-Соліта і Плегаманс, Барселона, 08184, Іспанія. Avda. Cami Reial, 51–57, Palau-Solita i Plegamans, Barcelona, 08184, Spain.

Авда. Корнелла 144, 7^o-1^a буд. ЛЕКЛА, Есплугас-де-Любрагат, Барселона, 08950, Іспанія.

Avda. Cornella 144, 7^o-1^a Edificio LEKLA, Esplugues de Llobregat, Barcelona, 08950, Spain.

У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпеки застосування лікарського засобу просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ «АСІНО УКРАЇНА» за адресою:

бульвар Вацлава Гавела, будинок 8, м. Київ, 03124,

тел/факс:+38 044 281 2333.

Азагілін® таблетки 1 мг блістер в пачці, №30 ціни на мапі