Белара® таблетки, вкриті плівковою оболонкою блістер, №21

Склад

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: хлормадинону ацетату 2 мг, етинілестрадіолу 0,03 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон К-30, магнію стеарат;

оболонка: гіпромелоза, лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), тальк, поліетиленгліколь (макрогол 6000), пропіленгліколь, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Гормональні контрацептиви для системного застосування. Прогестагени та естрогени, фіксовані комбінації. Код АТХ G03A А15.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Безперервне застосування препарату Белара^® протягом 21 дня пригнічує секрецію фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ) гіпофізом і, як наслідок, пригнічує овуляцію. Спостерігається проліферація ендометрія і його секреторна трансформація. Також змінюється консистенція цервікального слизу. Це ускладнює проходження сперматозоїдів через цервікальний канал і призводить до порушення їхньої рухливості. Також відбуваються зміни в ендометрії, що робить ендометрій непридатним для імплантації.

Мінімальна доза хлормадинону ацетату, що забезпечує повне пригнічення овуляції, становить 1,7 мг. Доза, необхідна для трансформації ендометрія, становить 25 мг на цикл.

Хлормадинону ацетат є прогестогеном з антиандрогенними властивостями. Механізм його дії заснований на здатності заміщати андрогени на специфічних рецепторах.

Клінічна ефективність

У ході клінічних досліджень, у яких застосування таблеток, що містили етинілестрадіолу 0,03 мг та хлормадинону ацетату 2 мг, тестували з участю 1655 жінок протягом 2 років на прикладі більше 22000 циклів, було зареєстровано 12 вагітностей. 7 жінок у період запліднення яйцеклітини робили помилки у прийомі препарату, страждали супутніми захворюваннями, що супроводжувалися нудотою або блюванням, або одночасно приймали лікарські препарати, що знижують контрацептивний ефект гормональних засобів.

Таблиця 1

Фармакокінетика.

Хлормадинону ацетат (ХМА)

Всмоктування

Після прийому всередину ХМА швидко і практично повністю всмоктується. Системна біодоступність ХМА висока, оскільки він не піддається первинному метаболізму у печінці. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1-2 години.

Розподіл

Понад 95% ХМА зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. ХМА не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони, або з глобуліном, який зв’язує кортизол. ХМА накопичується переважно у жировій тканині.

Біотрансформація

Різні процеси відновлення, окислення і зв’язування з глюкуронідами і сульфатами призводять до утворення безлічі метаболітів. Основними метаболітами у плазмі крові є 3α- та 3β-гідрокси-ХМА з періодом напіввиведення, що істотно не відрізняється від неметаболізованого ХМА. 3-гідрокси-метаболіти мають антиандрогенну активність, схожу з активністю самого ХМА. У сечі метаболіти містяться в основному у формі кон’югатів. Після ферментативного розщеплення основним метаболітом стає 2α-гідрокси-ХМА, також утворюються 3-гідроксиметаболіти і дигідроксиметаболіти.

Виведення

Середній період напіввиведення ХМА з плазми крові становить приблизно 34 години після одноразової дози і близько 36-39 годин після багаторазового застосування. Після перорального застосування ХМА та його метаболіти виводяться у приблизно рівних кількостях як нирками, так і через кишечник.

Етинілестрадіол (ЕЕ)

Всмоктування

ЕЕ швидко і практично повністю всмоктується після прийому всередину, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 1,5 години. Внаслідок пресистемного зв’язування та метаболізму у печінці абсолютна біодоступність становить лише близько 40% і схильна до сильної індивідуальної варіабельності (20-65%).

Розподіл

Наявні опубліковані дані про концентрацію ЕЕ у плазмі крові сильно варіюють. Близько 98% етинілестрадіолу зв’язується з білками плазми крові, практично винятково з альбуміном.

Біотрансформація

Як і природні естрогени, ЕЕ біотрансформується через гідроксилювання ароматичного кільця (медіатором є система цитохрому Р450). Основним метаболітом є 2-гідрокси-ЕЕ, який трансформується до інших метаболітів і кон’югатів. Етинілестрадіол піддається пресистемному зв’язуванню як у слизовій оболонці тонкого кишечнику, так і в печінці. У сечі знаходять в основному глюкуроніди, а в жовчі і плазмі крові − сульфати.

Виведення

Середній період напіввиведення ЕЕ з плазми крові становить приблизно 12-14 годин. ЕЕ виводиться нирками і через кишечник у співвідношенні 2:3. Сульфат ЕЕ, виведений з жовчю після гідролізу кишковими бактеріями, піддається печінково-кишковій рециркуляції.

Дані доклінічних досліджень безпеки

Естрогени мають низьку гостру токсичність. Внаслідок виражених відмінностей між видами експериментальних тварин, а також відмінностей, що існують між тваринами і людиною, результати дослідження естрогенів на тваринах мають обмежену прогностичну цінність для людини. Етинілестрадіол є синтетичним естрогеном, який часто використовують у пероральних контрацептивах. Лабораторні дослідження на тваринах показали, що навіть у відносно низьких дозах ця речовина чинить ембріолетальну дію; у плода чоловічої статі спостерігалися аномалії розвитку органів сечостатевої системи та ознаки фемінізації. Ці ефекти розглядаються як видоспецифічні.

Було виявлено, що хлормадинону ацетат чинить ембріолетальну дію при введенні кролям, щурам і мишам. Більш того, тератогенна дія спостерігалася при введенні ембріотоксичних доз кролям і найнижчих досліджуваних доз (1 мг/кг/добу) − мишам. Значущість отриманих даних щодо застосування препарату людиною не встановлена.

У ході загальноприйнятих доклінічних досліджень безпеки, які вивчали хронічну токсичність, генотоксичність та онкогенний потенціал препарату, не було виявлено особливих ризиків для людини, за винятком тих, що вже описані в інших розділах інструкції для медичного застосування препарату.

Клінічні характеристики

Показання

Гормональна контрацепція.

Перед призначенням препарату Белара^® слід оцінити наявність у жінки індивідуальних факторів ризику, особливо тих, що стосуються ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ), а також порівняти ризик ВТЕ при прийомі препарату з ризиком при прийомі інших комбінованих гормональних контрацептивів (КГК) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Протипоказання

КГК не можна застосовувати при наявності захворювань, зазначених нижче. При виникненні одного з таких станів на тлі прийому препарату Белара^® слід негайно припинити прийом препарату.

• Втрата контролю над цукровим діабетом.
• Неконтрольована артеріальна гіпертензія або значне підвищення артеріального тиску (значення, що постійно перевищують 140/90 мм рт.ст.).
• Наявність або ризик виникнення венозної тромбоемболії:

− наявна венозна тромбоемболія (на антикоагулянтах) або посилання в історії хвороби (наприклад, тромбоз глибоких вен (ТГВ), тромбоемболія легеневої артерії);

− відома спадкова або набута схильність до розвитку ВТЕ, такі як резистентність до активованого протеїну С (включаючи лейденівську мутацію V фактора), дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;

− великі оперативні втручання з довготривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);

− високий ризик венозної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

• Наявність або ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (АТЕ):

− наявна артеріальна тромбоемболія або посилання в історії хвороби (наприклад, інфаркт міокарда) або продромальні стани (стенокардія);

− цереброваскулярні захворювання − наявний або в анамнезі інсульт або продромальні стани (транзиторна ішемічна атака (ТІА));

− відома спадкова або набута схильність до розвитку АТЕ, зокрема гіпергомоцистеїнемія, антитіла до фосфоліпідів (антитіла до антикардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт);

− мігрень в анамнезі з вогнищевою неврологічною симптоматикою;

− високий ризик артеріальної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або наявністю факторів ризику, таких як цукровий діабет, що супроводжується судинними ускладненнями; тяжка артеріальна гіпертензія, тяжка дисліпопротеїнемія.

• Гепатит, жовтяниця, порушення функції печінки до нормалізації показників функції печінки.
• Генералізований свербіж, холестаз, зокрема під час попередньої вагітності або терапії естрогенами.
• Синдром Дубіна-Джонсона, синдром Ротора, порушення виділення жовчі.
• Менінгіома або менінгіома в анамнезі.
• Пухлини печінки в анамнезі або нині.
• Сильний біль в епігастрії, збільшення печінки або симптоми внутрішньочеревної кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).
• Порфірія, що виникла вперше або рецидивуюча (всі три форми, особливо набута порфірія).
• Злоякісні гормонозалежні пухлини в анамнезі або наявні, наприклад пухлини молочних залоз або матки.
• Тяжкі порушення обміну ліпідів.
• Панкреатит в анамнезі або наявний, що супроводжується тяжкою гіпертригліцеридемією.
• Симптоми мігрені, які виникли вперше, а також частіший і надзвичайно сильний головний біль.
• Гострі сенсорні розлади, наприклад порушення зору або слуху.
• Рухові порушення (зокрема парези).
• Посилення епілептичних нападів.
• Тяжка депресія.
• Отосклероз, що прогресував протягом попередніх вагітностей.
• Аменорея нез’ясованої етіології.
• Гіперплазія ендометрія.
• Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.
• Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Протипоказанням є наявність одного серйозного або декількох факторів ризику розвитку тромбозу вен або артерій (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарат Белара^® протипоказаний для одночасного застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір і дасабувір, лікарськими засобами, що містять глекапревір/пібрентасвір або софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Примітка: слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікарські засоби для лікування інфекцій вірусного гепатиту С (HCV), що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір і дасабувір з рибавірином або без нього, було виявлено підвищення трансамінази (АЛТ) більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН). Це відбувалося зі значно більшою частотою у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, зокрема і комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). Крім того, також у пацієнтів, які отримували лікування глекапревіром/пібрентасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/ воксилапревіром, спостерігалося підвищення АЛТ у жінок, які приймали лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як КГК (див. розділ «Протипоказання»).

Тому пацієнткам, які приймають препарат Белара^®, потрібно перейти на альтернативний метод контрацепції (наприклад на контрацепцію, що містить тільки прогестаген, або негормональні методи) до початку терапії цими комбінованими лікарськими засобами. Застосування лікарського засобу Белара^® можна відновити через 2 тижні після завершення терапії за цими комбінованими схемами.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на препарат Белара^®

Можлива взаємодія з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти, в результаті чого може збільшуватися кліренс статевих гормонів, що, у свою чергу, призведе до проривної кровотечі і/або втрати ефективності контрацептиву.

Терапія

Індукція ферментів можлива вже через кілька днів прийому. Максимальна індукція ферментів зазвичай спостерігається протягом декількох тижнів. Після відміни препарату індукція ферментів може зберігатися до 4 тижнів.

Короткострокове лікування

Жінки, які приймають лікарські засоби, що індукують ферменти, мають тимчасово використовувати бар’єрний метод або інший метод контрацепції додатково до комбінованих пероральних контрацептивів. Бар’єрний метод контрацепції слід використовувати протягом усього періоду лікування відповідним препаратом і ще протягом 28 днів після припинення такої терапії.

Якщо терапія препаратом — індуктором ферментів розпочинається у період застосування останніх таблеток КПК з поточної упаковки, то прийом таблеток з наступної упаковки КПК слід розпочати одразу після закінчення таблеток у попередній упаковці, не роблячи перерву в прийомі таблеток.

Довгострокове лікування

Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами, що індукують ферменти печінки, рекомендується бар’єрний або інший відповідний негормональний метод контрацепції.

Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими науковими даними.

Діючі речовини, що збільшують кліренс КПК (зниження ефективності КПК через індукцію ферментів), наприклад: барбітурати, бозентан, карбамазепін, барбексаклон, фенітоїн, примідон, модафініл, рифампіцин, рифабутин і препарат для лікування ВІЛ ритонавір, невірапін і ефавіренз і, можливо, також фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат і препарати, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

Лікарські засоби/діючі речовини, які можуть зменшити концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові:

• всі лікарські засоби, які посилюють моторику шлунково-кишкового тракту (наприклад метоклопрамід) або порушують абсорбцію (наприклад активоване вугілля).

Діючі речовини з непостійним впливом на кліренс КПК

При одночасному застосуванні з КПК багато комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, в тому числі комбінації з інгібіторами протеази вірусу гепатиту C, можуть збільшувати або зменшувати концентрацію естрогенів або прогестинів у плазмі крові. Сукупний вплив таких змін може бути клінічно значущим у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС. При наявності будь-яких сумнівів жінкам додатково слід використовувати бар’єрний метод контрацепції при терапії інгібіторами протеази або інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази.

Лікарські засоби/діючі речовини, які можуть підвищувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові:

• діючі речовини, що пригнічують сульфатування етинілестрадіолу у стінці кишечнику, наприклад аскорбінова кислота або парацетамол;
• аторвастатин (збільшує AUC етинілестрадіолу на 20%);
• діючі речовини, що пригнічують активність печінкових ферментів, такі як протигрибкові засоби, що є похідними імідазолу (наприклад флуконазол), індинавір або тролеандоміцин.

Вплив препарату Белара^® на інші лікарські засоби:

• пригнічення активності ферментів печінки і, відповідно, підвищення концентрації в сироватці крові таких діючих речовин, як діазепам (та інших бензодіазепінів, метаболізм яких здійснюється за допомогою гідроксилювання), циклоспорин, теофілін і преднізолон;
• індукція глюкуронідації в печінці і, відповідно, зниження концентрації в сироватці крові таких речовин, як ламотриджин, клофібрат, парацетамол, морфін і лоразепам.

Може змінитися потреба в інсуліні і пероральних протидіабетичних засобах, оскільки препарат впливає на толерантність до глюкози (див. розділ «Особливості застосування»).

Це також може стосуватися лікарських препаратів, які застосовували останнім часом.

Слід вивчити інструкцію для медичного застосування лікарського засобу, який призначив лікар, з метою виявлення можливої взаємодії з препаратом Белара^®.

Лабораторні дослідження

Застосування контрацептивних стероїдів може впливати на результати окремих лабораторних аналізів, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок; а також рівень транспортних білків плазми, таких як кортикостероїдзв’язувальний глобулін і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, а також параметри вуглеводного обміну, коагуляції і фібринолізу. Зміни зазвичай відбуваються у межах нормальних значень лабораторних показників.

Особливості застосування

Особливі попередження.

Куріння збільшує ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи на тлі застосування комбінованих гормональних контрацептивів (КГК). Цей ризик підвищується з віком, залежить від кількості викурених цигарок і особливо високий у жінок віком від 35 років. Жінкам віком від 35 років, які курять, слід розглянути можливість призначення інших методів контрацепції.

Застосування КГК асоціюється із підвищеним ризиком розвитку серйозних захворювань, таких як інфаркт міокарда, тромбоемболія, інсульт або новоутворення печінки. Інші фактори ризику, такі як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, ожиріння і цукровий діабет, істотно збільшують ризик ускладнень та летальності.

При наявності одного з захворювань або факторів ризику, зазначених нижче, застосування препарату Белара^® слід обговорити з жінкою.

Якщо ці захворювання або фактори ризику виникають вперше або прогресують під час застосування препарату, жінці рекомендується звернутися до лікаря, щоб визначитися, чи слід припинити застосування препарату Белара^®.

Тромбоемболія або інші судинні захворювання

Результати епідеміологічних досліджень показують, що існує взаємозв’язок між прийомом гормональних контрацептивів і збільшенням ризику венозних або артеріальних тромбоемболічних захворювань, наприклад інфаркту міокарда, апоплексії, тромбозу глибоких вен та емболії легеневої артерії. Ці захворювання розвиваються рідко.

Вкрай рідко надходили повідомлення про тромбози інших кровоносних судин, наприклад печінкових, мезентеріальних, ниркових вен, вен сітківки та артерій у жінок, які застосовували КГК.

Ризик появи венозної тромбоемболії

Застосування комбінованих гормональних контрацептивів (КГК) збільшує ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ) у пацієнтів, які приймають їх, порівняно з тими, хто не застосовує дані лікарські засоби. Препарати, які містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, асоційовані з низьким рівнем ризику ВТЕ. Інші КГК, що містять хлормадинон/етинілестрадіол, такі як Белара, можуть спричиняти у 1,25 рази вищий ризик порівняно з левоноргестрелом. Рішення про застосування будь-якого препарату, крім відомих, які мають низький ризик ВТЕ, слід приймати тільки після обговорення з жінкою, щоб гарантувати, що вона розуміє ризик виникнення ВТЕ у разі застосування препарату Белара^®, а також які її фактори ризику впливають на цей ризик і що ризик розвитку ВТЕ найбільш високий у жінок протягом першого року застосування. Крім того, існують дані, згідно з якими ризик підвищується при поновленні прийому КГК після перерви протягом 4 тижнів і більше.

У жінок, які не використовували КГК і не були вагітні, близько двох випадків з тисячі ВТЕ розвивалася протягом року. Проте у будь-якої конкретної жінки ризик може бути набагато вищий, залежно від її основних факторів ризику (див. нижче).

Епідеміологічні дослідження у жінок, які використовували низькодозовані КГК (<50 мкг етинілестрадіолу), виявили, що з 10000 жінок у 6-12 розвивалася ВТЕ протягом 1 року.

Підраховано, що з 10 000 жінок, які використовують КГК, що містять хлормадинон, у 6–9 жінок розвинеться ВТЕ протягом одного року; це можна порівняти з приблизно 6 жінками, які застосовували КГК, що містять левоноргестрел.

Кількість випадків ВТЕ на 10 000 жінок за один рік