Ланвис™ таблетки 40 мг, Aspen Pharma Trading (Ирландия)

Состав

действующее вещество: тиогуанин;

1 таблетка содержит тиогуанин 40 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, акация, кислота стеариновая, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, с риской и оттиском «Т40» с одной стороны, без риски и оттиска с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пурина.

Код ATС L01B B03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тиогуанин является сульфгидрильным аналогом гуанина и действует как пуриновый антиметаболит. Он активируется до своего нуклеотида — тиогуаниловой кислоте. Метаболиты тиогуанина тормозят de novo синтез пуринов и взаимопревращение пуриновых нуклеотидов. Тиогуанин также инкорпорируется в нуклеиновые кислоты и ДНК (дезоксирибонуклеиновую кислоту), и считается, что это приводит к его цитотоксичности.

Фармакодинамические эффекты

Обычно между тиогуанином и меркаптопурином существует перекрестная резистентность, поэтому не ожидается, что больные с опухолью, резистентные к одному препарату, могут быть чувствительны к другому препарату.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Исследования с радиоактивным тиогуанином показывают, что пиковые уровни общей радиоактивности в крови достигаются приблизительно через 8–10 часов после перорального применения препарата и медленно снижаются. Исследования, проводившиеся позже с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, показали, что 6-тиогуанин является основным тиопурином, по крайней мере первые 8 часов после внутривенного введения. Максимальные концентрации в плазме крови (61–118 нмоль/мл) могут быть получены после введения 1–1,2 г 6-тиогуанина/м2 площади поверхности тела. Плазменные уровни распада биэкспоненциальны с начальным и конечным периодами полувыведения 3 и 5,9 часа соответственно.

После перорального применения препарата в дозе 100 мг/м2 максимальная концентрация в плазме крови (по определению высокоэффективной жидкостной хроматографии) достигается через 2–4 ч и находится в пределах 0,03 -0,94 нмоль/мл.

Эти уровни снижаются при одновременном употреблении пищи или рвоте.

Распределение

В научной литературе имеются ограниченные данные по распределению тиогуанина в организме человека.

У детей с острым лимфобластным лейкозом 6-тиогуанин проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) после введения непрерывной инфузии в течение 24 часов в дозе 20 мг/м2/час.

Биотрансформация

Тиогуанин интенсивно метаболизируется in vivo. За метаболизм тиогуанина ответственны следующие четыре различных фермента: гипоксантин(гуанин)фосфорибозилтрансфераза (Г(Г)ФРТ), который превращает тиогуанин в тиогуанозинмонофосфат (6-ТГМФ), который в дальнейшем метаболизируется с помощью протеинкиназ до активных форм тиогуанин-нуклеотидов (6-TГН); тиопуринметилтрансфераза (TПMT), который превращает тиогуанин в 6-метилтиогуанин (6-MТГ, неактивный метаболит), а также 6-ТГМФ в 6-метил-ТГМФ (неактивный метаболит); ксантиноксидазы (КОД или КO) и альдегид-оксидазы (АО), также превращающие тиогуанин в неактивные метаболиты. Тиогуанин сначала дезаминируется с помощью гуаниндезаминаз (ГДА) с образованием 6-тиоксантина (6-TК), и это становится субстратом для КОД, катализирующего образование 6-тиосечевой кислоты (6-TСК).

Вариант NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)

Недавно проведенные исследования демонстрируют наличие четкой связи между вариантом NUDT15 «NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys]» (также известным как «NUDT15 R139C [rs116855232]»), который связывается с потерей функции фермента NUDT15 и опосредованной тиопуринами токсичностью, проявлениями которой являются лейкопения и алопеция. Частота варианта "NUDT15 c.415C>T" имеет этническую вариабельность: 9,8% у пациентов из Восточной Азии, 3,9% у латиноамериканцев, 0,2% у европейцев и 0,0% у африканцев, что указывает на повышенный риск в популяции пациентов азиатского происхождения. По сравнению с С-гомозиготными пациентами пациенты с гомозиготным вариантом NUDT15 (NUDT15, аллели риска Т) имеют более высокий риск развития тиопуриновой токсичности.

Уменьшение доз тиопурина пациентам с вариантами NUDT15 снижает риск токсичности. Поэтому до начала лечения тиопурином у всех пациентов, включая детей, с помощью генотипического анализа следует определить генотип NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Врачам, назначающим лекарственное средство, рекомендуется определять необходимость снижения дозы в зависимости от ответа пациента на лечение, а также от генетического профиля пациентов.

У пациентов с вариантами ферментов и NUDT15 и ТПМТ переносимость тиопуринов значительно ниже по сравнению с пациентами, у которых присутствуют аллели риска только одного из этих двух генов.

Точный механизм токсичности тиопурина, связанный с NUDT15, не установлен.

Клинические характеристики

Показания

Лейкоз, главным образом, острый миелобластный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз.

Противопоказания

Гиперчувствительность к тиогуанину и любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Учитывая серьезность показаний, никаких других абсолютных противопоказаний нет.

Особые меры безопасности

Распределительная риска на таблетке нанесен для разлома с целью облегчения глотания, а не для распределения дозы.

Если нужно разломить таблетку пополам, следует принять меры предосторожности, чтобы не загрязнить руки и не вдохнуть препарат. Беременные медицинские работники не должны контактировать с цитотоксическими веществами.

Любые не применённые лекарственные средства должны быть уничтожены в соответствии с правилами утилизации цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами иммуноскомпроментированных больных (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении других миелотоксических веществ или лучевой терапии риск миелосупрессии увеличивается.

При одновременном применении аллопуринола для угнетения образования мочевой кислоты нет необходимости в уменьшении дозы Ланвиса, как это необходимо при одновременном применении с меркаптопурином или азатиоприном.

Зафиксировано, что производные аминосалицилатов (олсалазин, месалазин или сульфасалазин) in vitro ингибируют активность фермента тиопуринметилтрансферазы, поэтому их следует с осторожностью назначать больным, уже параллельно применяющим Ланвис™ (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Ланвис™ является активным цитотоксическим средством, которое следует применять только по назначению врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.

Поскольку иммунизация с применением живых вакцин может приводить к возникновению инфекционных осложнений у пациентов с ослабленным иммунитетом, ее проведение не рекомендуется. В любом случае пациенты в стадии ремиссии не должны получать иммунизацию живыми вакцинами не менее 3 месяцев после окончания лечения химиотерапевтическими препаратами.

Влияние на печень

Ланвис™ не рекомендуется применять в качестве поддерживающей терапии или в течение подобных длительных курсов лечения в связи с высоким риском печеночной токсичности, ассоциированной с повреждением эндотелия сосудов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Такая гепатотоксичность часто наблюдалась при лечении Ланвисом™ пациентов педиатрической популяции, больных острым лимфобластным лейкозом и при других состояниях, связанных с длительным применением тиогуанина. Препарат применяли как часть поддерживающей терапии или длительное время. Гепатотоксичность возникала несколько чаще у больных мужского пола. Обычно это побочное действие проявляется в форме гепатовеноокклюзивного заболевания (гипербилирубинемия, гепатомегалия (чувствительная на ощупь), увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом) и признаками портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения и варикозное расширение). Гистопатологическими проявлениями гепатотоксичности могут быть гепатопортальный склероз, регенеративная узелковая гиперплазия, пеллиоз печени и перипортальный фиброз. При появлении симптомов гепатотоксичности терапию Ланвисом следует прекратить, поскольку после отмены препарата признаки гепатотоксичности могут исчезать.

Мониторинг

Пациенты во время терапии должны находиться под постоянным контролем, включая мониторинг количества клеток крови и еженедельное проведение функциональных тестов печени. Ранними проявлениями гепатотоксичности являются тромбоцитопения, ассоциированная с портальной гипертензией, не коррелирующая с уровнем нейтропении и спленомегалии. Сообщалось также о случаях повышения уровня печеночных ферментов как проявлений гепатотоксичности, однако это не всегда случалось.

Влияние на систему крови

Лечение Ланвисом™ приводит к угнетению функции костного мозга, что, в свою очередь, приводит к лейкопении и тромбоцитопении (см. раздел «Влияние на печень»). Анемия наблюдается реже. При своевременном прекращении лечения Ланвисом™ функция костного мозга быстро восстанавливается.

У некоторых пациентов с наследственным дефицитом энзима тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) может быть индивидуально повышена чувствительность к миелосупрессивному эффекту тиогуанина, что может вызвать быстрое угнетение костного мозга после начала лечения Ланвисом™. Эта проблема может обостряться также при одновременном применении препаратов, ингибирующих ТПМТ, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. В некоторых лабораториях проводится тестирование на наличие дефицита ТПМТ, однако в результате такого тестирования не всегда выявляют всех пациентов с риском развития тяжелой токсичности, поэтому должен сохраняться постоянный контроль количества клеток крови.

Мутация гена NUDT15

У пациентов с наследственной мутацией гена NUDT15 при применении тиопуриновой терапии в стандартных дозах существует повышенный риск развития тяжелой тиопуриновой токсичности, проявлениями которой являются ранняя лейкопения и алопеция, и поэтому они обычно требуют значительного снижения дозы. У пациентов азиатского происхождения риск выше из-за высокой частоты мутации в этой популяции. Оптимальная начальная доза для пациентов с гетерозиготным или гомозиготным дефицитом еще не установлена. У всех пациентов, включая детей, особенно в популяциях пациентов азиатского происхождения, до начала терапии тиопурином следует проводить тестирование генотипических и фенотипических вариантов NUDT15 для снижения риска развития связанной с применением тиопурина тяжелой лейкоцитопении и алопеции (см. раздел «Способ» и "Фармакокинетика").

В период индукции ремиссии у больных острым миелобластным лейкозом необходимо иметь соответствующие возможности для проведения поддерживающей терапии в связи с относительным периодом аплазии костного мозга, что может часто встречаться у таких больных. Пациенты, получающие миелосупрессивную химиотерапию, особенно чувствительны к разным инфекциям.

В период индукции ремиссии, особенно при быстром лизисе клеток крови, необходимы соответствующие меры предосторожности во избежание развития гиперурикемии и/или гиперурикозурии, а также риска мочекислой нефропатии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг

Поскольку тиогуанин очень миелосупрессивный, во время индукции ремиссии необходимо часто проводить развернутый анализ крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами в период применения лекарственного средства.

В связи с тем, что после отмены препарата количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться, лечение следует временно приостанавливать при появлении первых признаков чрезмерного снижения количества вышеупомянутых клеток крови.

Синдром Леша — Найхана: исходя из того, что фермент гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза отвечает за превращение Ланвиса™ в активный метаболит, больные с дефицитом этого фермента, а именно с синдромом Леша — Найхана, могут быть резистентны к этому препарату. Резистентность к азатиоприну «Имуран», имеющему один из аналогичных активных метаболитов, была обнаружена у двоих детей с синдромом Лёша — Найхана.

УФ-облучение

Пациенты, применявшие Ланвис™, более чувствительны к солнечному облучению. Следует ограничить влияние солнечного и ультрафиолетового облучения и рекомендовать пациентам носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Непереносимость лактозы

Пациентам с непереносимостью лактозы следует учитывать, что Ланвис™ содержит небольшое количество лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать это лекарство.

Перекрестная резистентность

Обычно существует перекрестная резистентность между тиогуанином и меркаптопурином, поэтому не следует ожидать, что пациенты с опухолью, устойчивой к одному препарату, будут иметь терапевтический ответ на введение другого.

Мутагенность и канцерогенность

Тиогуанин, учитывая его влияние на ДНК, является потенциально мутагенным и канцерогенным.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Ланвис™, подобно другим цитотоксическим препаратам, является потенциально тератогенным. В период беременности следует избегать применения Ланвиса, особенно в I триместр беременности. В каждом частном случае следует оценивать соотношение потенциального риска для плода и ожидаемой пользы для матери.

Как и при лечении другими цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами обоим партнерам необходимо рекомендовать применять адекватные контрацептивные средства.

Период кормления грудью

Сообщений об экскреции Ланвиса™ или его метаболитов в грудное молоко нет. Однако считается, что матерям, принимающим Ланвис™, не следует кормить грудью.

Фертильность

Известны частные случаи, когда у женщин, мужчины которых применяли комбинации цитотоксических препаратов, включая Ланвис™, рождались дети с врожденными пороками.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Данных о влиянии тиогуанина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами нет. Негативное влияние на эту способность не может быть предусмотрено исходя из фармакологических свойств препарата.

Способ применения и дозы

Точная доза и продолжительность лечения зависят от разновидности и дозы других цитотоксических препаратов, применяемых вместе с Ланвисом™.

Абсорбция Ланвиса™ после перорального приема вариабельна, уровень препарата в плазме крови может снижаться в результате рвоты или употребления пищи.

Ланвис™ можно кратким курсом применять на любой стадии терапии, предшествующей поддерживающему курсу лечения, а именно: на стадии индукции, консолидации и интенсификации лечения. Однако не рекомендуется его применение в течение поддерживающей терапии или подобных длительных курсов лечения в связи с высоким риском печеночной токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые

Для взрослых обычная доза составляет 60–200 мг/м2 площади поверхности тела в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Специальных рекомендаций по дозированию пациентам пожилого возраста нет (см. раздел «Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью» ниже).

В различных комбинациях режимов химиотерапии Ланвис™ следует применять для лечения пациентов пожилого возраста с острой лейкемией в тех же дозах, что и для лечения пациентов младшего возраста.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Следует рассмотреть необходимость снижения дозы для пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Пациенты с дефицитом TПMT

Пациенты с наследственным отсутствием активности (незначительной или полной) тиопурин-S-метилтрансферазы (TПMT) имеют повышенный риск тяжелой токсичности от тиогуанина при применении обычных доз Ланвиса™ и обычно нуждаются в значительном снижении дозы. Оптимальная начальная доза для пациентов с гомозиготной недостаточностью не была установлена (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Большинство пациентов с гетерозиготной недостаточностью TПMT могут переносить рекомендованные дозы Ланвиса™, но для некоторых может потребоваться снижение дозы. Существуют тесты на наличие ТПМТ (генотипное или фенотипическое) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Следует рассмотреть необходимость снижения дозы для пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты с вариантом NUDT15

У всех пациентов, включая детей, особенно в популяциях пациентов азиатского происхождения, до начала терапии тиопурином следует проводить тестирование вариантов NUDT15 (генотиповых и фенотипических) для снижения риска развития связанной с применением тиопурина тяжелой лейкоцитопении и алопеции (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Метод введения

Препарат применять перорально.

Дети

Для педиатрической популяции применять такую же доу, как для взрослых, с коррекцией дозы в соответствии с площадью тела.

Передозировка

Симптомы.

Главное токсическое действие направлено на костный мозг. Гематологическая токсичность будет более глубокой при хронической передозировке, чем при однократном применении Ланвиса™.

Лечение.

В связи с отсутствием антидота следует тщательно контролировать картину крови и, в случае необходимости, проводить общую поддерживающую терапию и переливание крови. Последующую терапию следует проводить по клиническим показаниям или в соответствии с рекомендациями национального центра токсикологии, если таковые существуют.

Побочные реакции

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000).

Система органов	Частота	Побочные реакции
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Угнетение костного мозга (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Стоматит, заболевания желудочно-кишечного тракта
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Редко	Некротический колит
Со стороны гепатобилиарной системы а	Очень часто	Веноокклюзионные заболевания печени: гипербилирубинемия, гепатомегалия, увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом. Портальная гипертензия: спленомегалия, варикозное расширение вен пищевода и тромбоцитопения. Повышение уровня печеночных ферментов, щелочной фосфатазы в крови и гамма-глутамилтрансаминазы, желтуха, портальный фиброз, узелковая регенеративная гиперплазия, пеллиоз печени
	Часто	Окклюзивные заболевания вен печени в краткосрочной циклической терапии
	Редко	Некроз печени
Расстройства обмена веществ	Часто	Гиперурикемия (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Гиперурикозурия и уратная нефропатия (см. раздел «Особенности применения»)

а См. раздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Заболевание гепатобилиарной системы

Печеночная токсичность в сочетании с повреждением эндотелия сосудов при применении Ланвиса™ для поддерживающей терапии или другой аналогичной длительной терапии встречается с частотой «очень часто», применение препарата в этом случае не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Обычно это побочное действие проявляется в форме гепатовеноокклюзивной болезни (гипербилирубинемия, гепатомегалия (чувствительная на ощупь), увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом) и симптомами портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения и варикоз). Может повыситься уровень печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансаминазы, а также может возникнуть желтуха. Гистопатологическими проявлениями гепатотоксичности могут быть гепатопортальный склероз, регенеративная узелковая гиперплазия, пеллиоз печени и перипортальный фиброз.

Симптомы гепатотоксичности исчезают после прекращения лечения при коротком или длительном курсе лечения.

Есть отдельные сообщения о случаях центролобулярного печеночного некроза, возникающего у пациентов, применявших комбинированную химиотерапию, пероральные контрацептивы, высокие дозы Ланвиса™ и употребляли алкоголь.

Побочные эффекты, которые регистрировались редко: фотосенсибилизация, нарушение электролитного баланса, атаксия, сыпь, шум в ушах, сердечно-сосудистые нарушения, глухота и окулогирные кризы.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата имеет большое значение. Это позволяет проводить длительный мониторинг пользы/риска при применении этого лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 25 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Заявитель

Аспен Фарма Трейдинг Лимитед.

Местонахождение

3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.

Производитель

Экселла ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места проведения его деятельности

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.

Ланвис™ таблетки 40 мг флакон, №25 цены на карте