Прегабалин-ЗН капсулы твердые 75 мг,капсулы твердые 150 мг, Здоровье ООО (Украина, Харьков)

Состав

действующее вещество: прегабалин;

1 твердая капсула содержит прегабалина 75 мг или 150 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; крахмал прежелатинизированный (гранулированный), стеарат магния, титана диоксид (Е 171), желатин, эритрозин (Е 127), хинолиновый желтый (Е 104) (для капсул по 75 мг), индигокармин (Е 132) (для капсул по 15).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 75 мг: жесткие желатиновые капсулы № 4 с корпусом белого и крышечкой желтого цвета с полусферическими концами. Содержимое капсул — порошок почти белого цвета;
капсулы по 150 мг: жесткие желатиновые капсулы № 1 с корпусом белого и крышечкой красного цвета с полусферическими концами. Содержимое капсул — порошок почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства, другие противоэпилептические средства. Код АТС N03A Х16.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Действующее вещество — прегабалин, являющийся аналогом гамма–аминомасляной кислоты ((S)–3–(аминометил)–5–метилгексановая кислота).

Механизм действия

Прегабалин связывается со вспомогательной субъединицей (α2-δ белок) потенциалзависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС).

Клиническая эффективность и безопасность

Нейропатическая боль

В ходе исследований была продемонстрирована эффективность препарата для лечения диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии и поражения спинного мозга. Эффективность препарата при других видах нейропатической боли не изучалась.

Прегабалин изучали в ходе 10 контролируемых клинических исследований длительностью до 13 недель с режимом применения препарата 2 раза в сутки и в ходе исследований длительностью до 8 недель с режимом применения 3 раза в сутки. В общем, профили безопасности и эффективности режимов применения 2 раза и 3 раза в сутки были подобными.

В ходе клинических исследований длительностью до 12 недель, в которых лекарственное средство применяли для лечения нейропатической боли, уменьшение боли периферического и центрального происхождения наблюдалось после первой недели и сохранялось в течение всего периода лечения.

В ходе контролируемых клинических исследований периферической нейропатической боли у 35% пациентов, применявших прегабалин, и у 18% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50% по шкале оценки боли. Среди пациентов, у которых не возникала сонливость, такое улучшение наблюдалось у 33% пациентов, применявших прегабалин, и у 18% пациентов из группы плацебо. Среди пациентов с сонливостью доля пациентов, ответивших на терапию, составляла 48% в группе прегабалина и 16% в группе плацебо.

В ходе контролируемого клинического исследования нейропатической боли центрального происхождения у 22% пациентов, применявших прегабалин, и у 7% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50% по шкале оценки боли.

Эпилепсия

Дополнительное лечение

Прегабалин изучали в ходе 3 контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 недель с режимом применения 2 раза или 3 раза в сутки. В общем, профили безопасности и эффективности режимов применения 2 раза и 3 раза в сутки были подобными.

Уменьшение частоты судорожных приступов наблюдалось уже на первой неделе.

Дети

Эффективность и безопасность прегабалина как вспомогательного средства при эпилепсии для детей в возрасте младше 12 лет и для подростков не установлены. Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании фармакокинетики и переносимости у пациентов в возрасте 3 мес — 16 лет (n = 65) с парциальными судорожными приступами, были подобны побочным реакциям у взрослых. Результаты 12-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием 295 детей в возрасте 4 — 16 лет и 14-дневного плацебо-контролируемого исследования с участием 175 детей в возрасте 1 мес — < 4 лет, целью которых была оценка эффективности и безопасности прегабалина как дополнительной терапии парциальных судорожных приступов и двух открытых исследований безопасности продолжительностью 1 год с участием 54 и 431 ребенка соответственно в возрасте 3 мес — 16 лет с эпилепсией указывают на то, что такие побочные реакции, как пирексия и инфекции верхних дыхательных путей, у детей наблюдаются чаще, чем у взрослых пациентов с эпилепсией (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании детям (в возрасте 4 — 16 лет) назначали прегабалин по 2,5 мг/кг/сут (максимум 150 мг/сут), прегабалин по 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг/сут) ) или плацебо. Минимум 50% уменьшения парциальных судорожных приступов по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у 40,6% пациентов, получавших прегабалин в дозе 10 мг/кг в сутки (р = 0,0068 по сравнению с плацебо), 29,1% пациентов, получавших прегабалин в дозе 2,5 мг/кг/сут (р = 0,2600 по сравнению с плацебо) и 22,6% получавших плацебо.

В 14-дневном плацебо-контролируемом исследовании детям (в возрасте 1 мес — < 4 лет) назначали прегабалин 7 мг/кг/сут, прегабалин 14 мг/кг/сут или плацебо. Медианная суточная частота судорог на исходном уровне и на заключительном визите составляла соответственно 4,7 и 3,8 при применении прегабалина в дозе 7 мг/кг/сутки, 5,4 и 1,4 при применении прегабалина в дозе 14 мг/кг/сутки и 2,9 и 2,3 при применении плацебо. Прегабалин в дозе 14 мг/кг/сут значительно уменьшал логарифмически преобразованную частоту парциальных судорожных приступов по сравнению с плацебо (p = 0,0223); Прегабалин в дозе 7 мг/кг/сут не продемонстрировал улучшение по сравнению с плацебо.

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с первичными генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами 219 пациентам в возрасте 5 — 65 лет (из них 66 человек в возрасте 5 — 16 лет) был назначен прегабалин в дозе 5 мг/кг/сутки (максимум 300 мг/сут) или 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг/сут) или плацебо как вспомогательную терапию. Минимум 50% уменьшения частоты ПГТК приступов наблюдалось у 41,3%, 38,9% и 41,7% пациентов, получавших прегабалин в дозе 5 мг/кг/сут, прегабалин в дозе 10 мг/кг/сут и плацебо соответственно.

Монотерапия (у пациентов с впервые диагностированным заболеванием)

Прегабалин изучался в ходе 1 контролируемого клинического исследования продолжительностью 56 недель с режимом применения 2 раза в сутки. При применении прегабалина не был достигнут одинаковый уровень эффективности по сравнению с применением ламотриджина, согласно оценке через 6 месяцев по конечной точке — отсутствие судорожных приступов. Прегабалин и ламотриджин были одинаково безопасны и хорошо переносились.

Генерализованное тревожное расстройство

Прегабалин изучали в ходе 6 контролируемых исследований продолжительностью 4–6 недель, одного исследования продолжительностью 8 недель с участием пациентов пожилого возраста и одного длительного исследования профилактики рецидива с двойной слепой фазой профилактики рецидива продолжительностью 6 месяцев.

Уменьшение симптомов генерализованного тревожного расстройства в соответствии с шкалой Гамильтона для оценки тревожности (HAM-A) наблюдалось уже на 1 неделе.

В ходе контролируемых клинических исследований (продолжительностью 4–8 недель) у 52% пациентов, применявших прегабалин, и у 38% пациентов из группы плацебо наблюдалось улучшение не менее чем на 50% по общему количеству баллов по шкале HAM–A от исходного уровня до конечной точки.

Во время контролируемых исследований нечеткость зрения чаще наблюдалась у пациентов, применявших прегабалин, чем у пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при продолжении терапии. Офтальмологическое обследование (включая проверку остроты зрения, формальную проверку поля зрения и исследование глазного дна при расширенном зрачке) в рамках контролируемых клинических исследований выполнялось более 3600 пациентов. Среди этих пациентов острота зрения ухудшилась у 6,5% пациентов в группе прегабалина и 4,8% пациентов в группе плацебо. Изменения поля зрения выявлены у 12,4% пациентов, применявших прегабалин, и у 11,7% пациентов из группы плацебо. Изменения в глазном дне выявлены у 1,7% пациентов, получавших прегабалин, и у 2,1% пациентов в группе плацебо.

Фибромиалгия

Эффективность прегабалина была установлена в одном 14-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании (F1) и в одном 6-недельное рандомизированное исследование отмены (F2). В эти исследования вовлекались пациенты с диагнозом «фибромиалгия» на основе критериев Американского колледжа ревматологии (распространенная боль в течение 3 месяцев в анамнезе и боль, присутствующая в 11 или более из 18 специфических болевых точек). Исследования продемонстрировали снижение боли по визуальной аналоговой шкале. Улучшение дополнительно было продемонстрировано по общей оценке пациента и по опросу влияния фибромиалгии.

Дети. Было проведено плацебо–контролируемое исследование продолжительностью 15 недель с участием 107 детей в возрасте 12–17 лет с фибромиалгией, применявших прегабалин в дозе 75–450 мг/сут. По результатам оценки первичной конечной точки эффективности (изменение общей интенсивности боли от базового уровня до 15 недели; рассчитано с помощью 11–балльной шкалы оценки) было продемонстрировано численно большее улучшение состояния пациентов, применявших прегабалин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, но это улучшение не достигло статистической значимости. Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях, были головокружение, тошнота, головные боли, увеличение массы тела и утомляемость. Общий профиль безопасности у подростков был похож на взрослых с фибромиалгией.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели прегабалина в равновесном состоянии были сходными у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, принимавших противоэпилептические препараты, и у пациентов с хронической болью.

Абсорбция

Прегабалин быстро всасывается при приеме натощак и достигает максимальных концентраций в плазме крови в течение 1 ч после однократного или многократного применения. Рассчитанная биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет 90% и не зависит от дозы. При многократном применении равновесное состояние достигается через 24–48 часов. Скорость всасывания прегабалина снижается при одновременном приеме с пищей, что приводит к уменьшению максимальной концентрации (Cmax) примерно на 25–30% и удлинению tmax до 2,5 часа. Однако прием прегабалина одновременно с пищей не оказывал клинически значимого влияния на степень его абсорбции.

Распределение

В ходе доклинических исследований было показано, что прегабалин проникает через гематоэнцефалический барьер у мышей, крыс и обезьян. Было установлено, что прегабалин проникает через плаценту у крыс и выделяется в молоко крыс в период лактации. У человека объем распределения прегабалина после перорального применения составляет около 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

У человека прегабалин подвергается незначительному метаболизму. После введения дозы меченного радиоактивной меткой прегабалина около 98% радиоактивного вещества выводилось с мочой в виде неизмененного прегабалина. Доля N-метилированной производной прегабалина — основного метаболита препарата, определяемого в моче — составляла 0,9% введенной дозы. Во время доклинических исследований не происходило рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомере.

Выведение

Прегабалин выводится из системного кровотока в неизмененном виде, преимущественно почками. Средний период полувыведения прегабалина составляет 6,3 часа. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина (см. раздел «Фармакокинетика. Почечная недостаточность»).

Пациентам с нарушением функции почек или пациентам на гемодиализе необходима коррекция дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика прегабалина линейна для всего рекомендуемого диапазона доз. Вариабельность фармакокинетики прегабалина среди пациентов низкая (<20%). Фармакокинетика при многократном применении предсказуема на основании данных, полученных при применении однократной дозы. Таким образом, нет необходимости в плановом контроле концентраций прегабалина в плазме крови.

Пол

Результаты клинических исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния пола на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Почечная недостаточность

Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме того, прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови с помощью гемодиализа (после 4 часов гемодиализа концентрация прегабалина в плазме крови уменьшается примерно на 50%). Поскольку препарат выводится в основном почками, пациентам с почечной недостаточностью необходимо уменьшать дозу препарата, а после гемодиализа применять дополнительную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

Печеночная недостаточность

Специальные фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поскольку прегабалин не подвергается значительному метаболизму и выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде, то маловероятно, чтобы нарушение функции печени оказало значимое влияние на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Дети

Фармакокинетику прегабалина оценивали с участием детей с эпилепсией (возрастные группы: 1 — 23 мес, 2 — 6 лет, 7 — 11 лет и 12 — 16 лет) при применении доз 2,5 мг/кг/сут, 5 мг /кг/сутки, 10 мг/кг/сутки и 15 мг/кг/сутки в ходе исследования фармакокинетики и переносимости.

После перорального применения прегабалина детям натощак время достижения максимальной концентрации в плазме было в целом аналогичным во всех возрастных группах и составляло 0,5 — 2 часов после приема.

Значения Cmax и площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) прегабалина возрастали линейно по мере увеличения дозы в каждой возрастной группе. У детей с массой тела до 30 кг значение AUC было ниже на 30%, что обусловлено увеличением на 43% клиренса, скорректированного по массе тела, у этих пациентов по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 30 кг.

Конечный период полувыведения прегабалина составлял в среднем около 3–4 часов у детей в возрасте младше 6 лет и 4–6 часов у детей в возрасте старше 7 лет.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано, что клиренс креатинина был значимой ковариатой для клиренса перорального прегабалина, а масса тела была значимой ковариатой для мысленного объема распределения перорального прегабалина, и эта связь была аналогична.

Фармакокинетику прегабалина у пациентов в возрасте младше 3 месяцев не изучали (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Клиренс прегабалина имеет тенденцию к уменьшению с возрастом. Такое уменьшение клиренса прегабалина при его применении перорально согласуется с уменьшением клиренса креатинина, связанным с увеличением возраста. Пациентам с нарушением функции почек, связанным с возрастом, может потребоваться уменьшение дозы прегабалина (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

Период кормления грудью

Фармакокинетику прегабалина при его применении в дозе 150 мг каждые 12 часов (суточная доза 300 мг) оценивали у 10 женщин, которые кормили грудью, минимум, через 12 недель после родов. Кормление грудью не влияло или оказывало незначительное влияние на фармакокинетику прегабалина. Прегабалин попадал в грудное молоко, при этом его средние концентрации в равновесном состоянии составляли около 76% концентраций в плазме крови матери. Рассчитанная доза, получаемая младенцем с грудным молоком (при среднем потреблении молока 150 мл/кг/сут) от женщины, принимающей прегабалин в дозе 300 мг/сут или в максимальной дозе 600 мг/сут, составляет 0,31 или 0,62 мг/кг/сутки соответственно. Эти рассчитанные дозы составляют около 7% от общей суточной дозы матери в пересчете на мг/кг.

Клинические характеристики

Показания

Нейропатическая боль.

Прегабалин показан для лечения нейропатической боли периферического или центрального происхождения у взрослых.

Эпилепсия.

Прегабалин показан взрослым как дополнительное лечение при парциальных судорожных приступах с вторичной генерализацией или без нее.

Генерализованное тревожное расстройство.

Прегабалин показан для лечения генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

Фибромиалгия.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку прегабалин экскретируется преимущественно в неизмененном виде с мочой, подвергается незначительному метаболизму в организме человека (≤ 2% дозы выделяется с мочой в форме метаболитов), не ингибирует метаболизм других препаратов in vitro и не связывается с белками плазмы крови, то маловероятно, что Прегабалин может вызывать фармакокинетическое взаимодействие или быть объектом такого взаимодействия.

Исследование in vivo и популяционный фармакокинетический анализ

В исследованиях in vivo не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между прегабалином и фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном или этанолом. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пероральные противодиабетические средства, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывают клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Пероральные контрацептивы, норэтистерон и/или этинилэстрадиол

Одновременное применение прегабалина с пероральными контрацептивами, норэтистероном и (или) этинилэстрадиолом не влияет на фармакокинетику равновесного состояния ни одного из этих лекарственных средств.

Лекарственные средства, влияющие на ЦНС

Прегабалин может потенцировать эффекты этанола и лоразепама. В период постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях дыхательной недостаточности, комы и летального исхода у пациентов, принимавших прегабалин вместе с опиоидами и/или другими лекарственными средствами, подавляющими функцию ЦНС. Прегабалин, вероятно, усиливает нарушение когнитивных и основных моторных функций, вызванных оксикодоном.

Взаимодействие у пациентов пожилого возраста

Специальных исследований фармакодинамического взаимодействия с участием добровольцев пожилого возраста не проводилось. Исследование взаимодействия лекарственных средств проводилось только у взрослых пациентов.

Особенности применения

Пациенты с сахарным диабетом

Согласно действующей клинической практике некоторые пациенты с сахарным диабетом, масса тела которых увеличилась во время терапии прегабалином, могут потребовать коррекции дозы сахароснижающих лекарственных средств.

Реакции гиперчувствительности

После выхода препарата на рынок сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический отек. При возникновении таких симптомов ангионевротического отека как отек лица, периоральный отек или отек верхних дыхательных путей, применение прегабалина следует немедленно прекратить.

Тяжелые кожные побочные реакции

В связи с лечением прегабалином редко сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или иметь летальное последствие. При назначении лекарственного средства пациентам следует сообщить о признаках и симптомах и внимательно следить за кожными реакциями. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, следует немедленно отменить применение прегабалина и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости).

Головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания и нарушение психики.

Применение прегабалина сопровождалось появлением головокружения и сонливости, что может увеличить риск возникновения травматических случаев (падения) у пациентов пожилого возраста. Также после выхода препарата на рынок сообщалось о случаях потери сознания, спутанности сознания и нарушениях психики. В связи с этим пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность, пока им не станут известны возможные эффекты этого лекарственного средства.

Расстройства зрения

Во время контролируемых исследований нечеткость зрения чаще наблюдалась у пациентов, принимавших прегабалин, чем у пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при продолжении терапии. В ходе клинических исследований, в которых проводилось офтальмологическое обследование, частота случаев ухудшения остроты зрения и изменения поля зрения была выше у пациентов, применявших прегабалин по сравнению с пациентами из группы плацебо; частота возникновения изменений на глазном дне была выше у пациентов из группы плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»).

После выхода препарата на рынок также сообщалось о побочных реакциях со стороны органов зрения, включая потерю зрения, нечеткость зрения или другие изменения остроты зрения, многие из которых были временными. После прекращения применения прегабалина эти симптомы со стороны органов зрения могут исчезнуть или уменьшиться.

Почечная недостаточность

Сообщалось о случаях развития почечной недостаточности, которая иногда была обратима после прекращения применения прегабалина.

Отмена сопутствующих противоэпилептических препаратов

Пока недостаточно данных о том, можно ли отменять сопутствующие противоэпилептические препараты после того, как в результате добавления прегабалина в терапию будет достигнут контроль за судорогами, чтобы перейти на монотерапию прегабалином.

Симптомы отмены

У некоторых пациентов после прекращения краткосрочной или длительной терапии прегабалином наблюдались симптомы отмены препарата. Сообщалось о таких явлениях: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, нервозность, депрессия, боль, судороги, гипергидроз и головокружение, указывающие на физическую зависимость. Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом терапии.

Судороги, в частности эпилептический статус и большие судорожные приступы, могут возникать во время терапии прегабалином или вскоре после его отмены.

Данные по отмене прегабалина после длительного применения указывают на то, что частота возникновения и степень тяжести симптомов отмены могут зависеть от дозы.

Застойная сердечная недостаточность

После выхода препарата на рынок сообщалось о застойной сердечной недостаточности у некоторых пациентов, принимавших прегабалин. Такая реакция наблюдалась в основном при лечении прегабалином нейропатической боли у пациентов пожилого возраста с уже имеющимися сердечно-сосудистыми нарушениями. Таким пациентам следует применять прегабалин с осторожностью. При прекращении применения прегабалина это явление может исчезнуть.

Лечение нейропатической боли центрального происхождения вследствие поражения спинного мозга

При лечении нейропатической боли центрального происхождения, вызванной поражением спинного мозга, увеличивалась частота побочных реакций в целом, а также побочных реакций со стороны центральной нервной системы, особенно сонливости. Это может быть связано с аддитивным действием сопутствующих лекарственных средств (например антиспастических препаратов), необходимых для лечения этого состояния. Это обстоятельство следует учитывать, назначая прегабалин при таком состоянии.

Угнетение дыхания

Сообщалось о случаях тяжелого угнетения дыхания в связи с применением прегабалина. Пациенты с нарушенной дыхательной функцией, респираторными или неврологическими заболеваниями, почечной недостаточностью, одновременным применением депрессантов ЦНС и пожилого возраста могут иметь больший риск возникновения этой тяжелой побочной реакции. Для этих пациентов может потребоваться коррекция дозы.

Суицидальное мышление и поведение

Сообщалось о случаях суицидального мышления и поведения у пациентов, получавших терапию противоэпилептическими препаратами по некоторым показаниям. По результатам метаанализа данных, полученных в ходе рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также наблюдалось небольшое повышение риска суицидального мышления и поведения. Механизм возникновения этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают повышенного риска при применении прегабалина.

В этой связи необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков суицидального мышления и поведения и рассмотреть целесообразность назначения соответствующего лечения. В случае появления признаков суицидального мышления или поведения пациенты (и ухаживающие за ними) должны обратиться за медицинской помощью.

Ухудшение функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта

После выхода препарата на рынок сообщалось о явлениях, связанных с ухудшением функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта (такие как непроходимость кишечника, паралитическая непроходимость кишечника, запор), при применении прегабалина вместе с лекарственными средствами, которые могут вызвать запор, например, опиоидными анальгетиками. При одновременном применении прегабалина и опиоидов следует принять меры по профилактике запоров (особенно у женщин и пациентов пожилого возраста).

Одновременное применение с опиоидами

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении прегабалина одновременно с опиоидами из-за риска подавления функции ЦНС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). В исследовании случай-контроль лиц, применяющих опиоиды, повышенный риск летального исхода, связанной с опиоидами, был у пациентов, получавших терапию прегабалином одновременно с опиоидом, по сравнению с таковым при применении только опиоидов (скорректированное соотношение шансов [aOR], 1, 68 [95% ДИ, 1,19–2,36]). Такой повышенный риск наблюдался при низких дозах прегабалина (≤300 мг, 1,52 aOR [95% ДИ, 1,04–2,22]) с тенденцией к увеличению риска при высоких дозах прегабалина (> 300 мг, 2,55 aOR [ 95% ДИ 1,24–5,06]).

Неправильное применение, злоупотребление или зависимость

Сообщалось о случаях неправильного применения, злоупотребления и зависимости. Следует с осторожностью применять препарат пациентам со злоупотреблением разными веществами в анамнезе; необходимо наблюдать за пациентом для выявления симптомов неправильного применения, злоупотребления или зависимости от прегабалина (сообщалось о случаях развития привыкания, превышении назначенной дозы; поведения, направленного на получение препарата).

Энцефалопатия

Сообщалось о случаях энцефалопатии, которые возникали преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут спровоцировать энцефалопатию.

Непереносимость лактозы

Лекарственное средство содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста/средства контрацепции для женщин и мужчин

Поскольку потенциальный риск для человека неизвестен, женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

Соответствующие данные по применению прегабалина беременными отсутствуют.

В ходе исследований на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лекарственное средство не следует применять в период беременности без необходимости (когда польза для матери явно превышает возможный риск для плода).

Период кормления грудью

Небольшое количество прегабалина было обнаружено в молоке кормящих грудью. Следует сообщить женщинам, что кормление грудью не рекомендуется при применении прегабалина.

Фертильность

Клинические данные о влиянии прегабалина на фертильность женщин отсутствуют.

Во время клинического исследования влияния прегабалина на подвижность сперматозоидов здоровые добровольцы мужского пола применяли прегабалин в дозе 600 мг/сут. После применения препарата в течение 3 месяцев никакого влияния на подвижность сперматозоидов не выявлено.

В ходе исследования фертильности у самок крыс наблюдалось нежелательное влияние на репродуктивную функцию. В ходе исследования фертильности у самцов крыс наблюдалось нежелательное влияние на репродуктивную функцию и развитие. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Прегабалин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Прегабалин может вызывать головокружение и сонливость и таким образом влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. В связи с этим пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами, от работы со сложной техникой и другой потенциально опасной деятельности, пока не станет известно, влияет ли это лекарственное средство на их способность к такой деятельности.

Способ применения и дозы

Способ применения

Лекарственное средство принимают независимо от приема пищи.

Это лекарственное средство предназначено исключительно для перорального применения.

Дозы

Диапазон доз препарата может изменяться в пределах 150–600 мг/сут. Суточную дозу распределяют на 2 или 3 приема.

Нейропатическая боль

Терапию прегабалином можно начать с дозы 150 мг/сут, распределенной на 2 или 3 приема. В зависимости от индивидуального ответа и переносимости препарата пациентом дозу можно увеличить до 300 мг/сут через 3–7 дней, а при необходимости — до максимальной дозы 600 мг/сут еще после 7 дней.

Эпилепсия

Терапию прегабалином можно начать с дозы 150 мг/сут, распределенной на 2 или 3 приема. В зависимости от индивидуального ответа и переносимости препарата пациентом дозу можно увеличить до 300 мг/сут после первой недели лечения. Еще через одну неделю дозу можно увеличить до максимальной — 600 мг/сут.

Генерализованное тревожное расстройство

Доза, распределяемая на 2 или 3 приема, может изменяться в пределах 150–600 мг/сут. Периодически следует пересматривать необходимость продолжения терапии.

Терапию прегабалином можно начать с дозы 150 мг/сут. В зависимости от индивидуального ответа и переносимости препарата пациентом дозу можно увеличить до 300 мг/сут после первой недели лечения. После еще одной недели приема дозу можно увеличить до 450 мг/сут. Еще через одну неделю дозу можно увеличить до максимальной — 600 мг/сут.

Фибромиалгия

Рекомендуемая доза для лечения фибромиалгии составляет 300 — 450 мг в сутки. Лечение следует начинать с применения дозы 75 мг 2 раза в сутки (150 мг/сут). В зависимости от эффективности и переносимости дозу можно увеличивать до 150 мг 2 раза в сутки (300 мг в сутки) в течение одной недели. Для пациентов, для которых применение дозы 300 мг/сут недостаточно эффективно, можно увеличить дозу до 225 мг 2 раза в сутки (450 мг/сут). Хотя существует исследование применения дозы 600 мг/сут, доказательств того, что применение этой дозы будет иметь дополнительное преимущество, нет; также такая доза имела худшую переносимость. Принимая во внимание дозозависимые побочные реакции, применение доз выше 450 мг/сут не рекомендуется. Поскольку прегабалин выводится главным образом почками, следует корректировать дозу пациентам с нарушением функции почек.

Отмена прегабалина

Согласно действующей клинической практике, прекращать терапию прегабалином рекомендуется постепенно, в течение не менее одной недели, независимо от показаний (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Нарушение функции почек

Прегабалин выводится из системного кровотока в неизмененном виде, преимущественно почками. Поскольку клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина (см. раздел «Фармакокинетика»), уменьшать дозу пациентам с нарушением функции почек следует индивидуально, как указано в таблице ниже, в соответствии с клиренсом креатинина (CLcr), который определяют по формуле:

CLcr(мл/мин) =[	1,23 × (140 — возраст (лет) × вес (кг))	] (× 0,85 для женщин)
	уровень креатинина в плазме крови (ммоль/л)

Прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови с помощью гемодиализа (50% препарата в течение 4 часов). Для пациентов на гемодиализе суточную дозу прегабалина следует корректировать в соответствии с функцией почек. Кроме суточной дозы, сразу после каждой 4-часовой процедуры гемодиализа необходимо применять дополнительную дозу (см. таблицу).

Коррекция дозы прегабалина в соответствии с функцией почек

Клиренс креатинина (CLcr), (мл/мин)	Общая суточная доза прегабалина*		Режим дозирования
Клиренс креатинина (CLcr), (мл/мин)	Начальная доза (мг/сут)	Максимальная доза (мг/сутки)	Режим дозирования
≥ 60	150	600	2–3 раза в сутки
≥ 30 — < 60	75	300	2–3 раза в сутки
≥ 15 — < 30	25–50	150	1–2 раза в сутки
< 15	25	75	1 раз в сутки
Додаткова доза після гемодіалізу (мг)	25	100	Однократная доза**

* Общую суточную дозу (мг/сут) следует распределить на несколько приемов в соответствии с режимом дозирования, чтобы получить дозу для однократного приема (мг/дозу).

** Дополнительная доза — это дополнительная однократная доза.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с нарушением функции печени в коррекции дозы нет необходимости (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста из-за ухудшения функции почек может потребоваться уменьшение дозы прегабалина (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность лекарственного средства при его применении детям (в возрасте младше 18 лет) не установлены. Доступная в настоящее время информация приведена в разделе «Побочные реакции», а также в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако, опираясь на них, невозможно дать никаких рекомендаций по дозированию этой категории пациентов.

Передозировка

После выхода препарата на рынок сообщалось, что наиболее частыми побочными реакциями при передозировке прегабалина были сонливость, спутанность сознания, возбуждение и беспокойство. Также поступали сообщения о судорогах.

Редко сообщалось о случаях комы.

Лечение передозировки прегабалина заключается в общих поддерживающих мерах и при необходимости может включать гемодиализ (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

Побочные реакции

В клинической программе исследования прегабалина его получили более 8900 пациентов, из них 5600 — участники двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми зарегистрированными побочными реакциями были головокружение и сонливость. Побочные реакции обычно были легкой или умеренной степени. Во всех контролируемых исследованиях показатель отмены препарата из-за побочных реакций составил 12% среди пациентов, принимавших прегабалин, и 5% среди пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению применения препарата исследования, в группе прегабалина были головокружение и сонливость.

Ниже приведены все побочные реакции, которые возникали чаще, чем при применении плацебо и более чем у одного пациента; эти побочные реакции перечислены по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте возникновения побочные эффекты представлены в порядке снижения степени их серьезности.

Указанные побочные реакции могут быть связаны с течением основного заболевания и (или) сопутствующим применением других лекарственных средств.

При лечении нейропатической боли центрального происхождения, вызванного поражением спинного мозга, увеличивалась частота побочных реакций в целом, частота побочных реакций со стороны ЦНС, особенно сонливости (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок, приведены ниже и отмечены курсивом.

Инфекции и инвазии

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: ангионевротический отек, аллергические реакции, анафилактоидные реакции.

Нарушение обмена веществ, метаболизма

Часто: повышение аппетита.

Нечасто: потеря аппетита, гипогликемия.

Со стороны психики

Часто: эйфорическое настроение, спутанность сознания, раздражительность, дезориентация, бессонница, понижение либидо.

Нечасто: галлюцинации, панические атаки, беспокойство, возбуждение, депрессия, угнетенное настроение, приподнятое настроение, агрессия, изменения настроения, деперсонализация, затрудненный подбор слов, патологические сновидения, усиление либидо, аноргазмия, апатия.

Редко: расторможенность.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, сонливость, головные боли.

Часто: атаксия, нарушение координации, тремор, дизартрия, амнезия, ухудшение памяти, нарушение внимания, парестезия, гипестезия, седативный эффект, нарушение равновесия, летаргия.

Нечасто: синкопе, ступор, миоклония, потеря сознания, психомоторная гиперактивность, дискинезия, постуральное головокружение, интенционный тремор, нистагм, нарушение когнитивных функций, нарушение психики, расстройства речи, гипорефлексия, гиперестезия, ощущение жжения, агевзия, общее недомогание, апатия, околоротовая парестезия, миоклонус.

Редко: судороги, паросмия, гипокинезия, дисфагия, гипалгезия, зависимость, мозжечковый синдром, синдром зубчатого колеса, кома, делирий, энцефалопатия, экстрапирамидный синдром, синдром Гиена-Барре, внутричерепная гипертензия, маниакальные реакции, параноидные реакции.

Со стороны органов зрения

Часто: нечеткость зрения, диплопия, конъюнктивит.

Нечасто: потеря периферического зрения, нарушение зрения, отек глаз, дефекты поля зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, фотопсия, сухость в глазах, повышенное слезоотделение, раздражение глаз, блефарит, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаз, светобоязнь сетчатки.

Редко: потеря зрения, кератит, осцилопсия, изменение зрительного восприятия глубины, мидриаз, страбизм, яркость зрения, анизокория, язвы роговицы, экзофтальм, паралич глазной мышцы, ирит, кератоконъюнктивит, миоз, ночная слепота, офтальмоплегия, атрофия зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, птоз, увеит.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: вертиго.

Нечасто: гиперакузия.

Со стороны сердца

Нечасто: тахикардия, атриовентрикулярная блокада первой степени, синусовая брадикардия, застойная сердечная недостаточность.

Редко: удлинение интервала QT, синусовая тахикардия, синусовая аритмия.

Со стороны сосудов

Нечасто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы, гиперемия, ощущение холода в конечностях.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: фаринголарингеальная боль.

Нечасто: одышка, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, ринит, храп, сухость слизистой оболочки носа.

Редко: отек легких, сжатие в горле, ларингоспазм, апноэ, ателектаз, бронхиолит, икота, фиброз легких, зевота.

Частота неизвестна: угнетение дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: рвота, тошнота, запор, диарея, метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, гастроэнтерит.

Нечасто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гиперсекреция слюны, гипестезия полости рта, холецистит, холелитиаз, колит, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, отек языка, ректальное кровотечение.

Редко: асцит, панкреатит, отек языка, дисфагия, афтозный стоматит, пептическая язва пищевода, периодонтальный абсцесс.

Гепатобилиарные нарушения

Нечасто: повышен уровень печеночных ферментов*.

Редко: желтуха.

Очень редко: печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: пролежни.

Нечасто: папулезная сыпь, крапивница, гипергидроз, зуд, алопеция, сухость кожи, экзема, гирсутизм, язвы кожи, везикуло-буллезная сыпь.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, холодный пот, эксфолиативный дерматит, лихеноидный дерматит, меланоз, расстройства со стороны ногтей, петехиальная сыпь, пурпура, пустулярная сыпь, атрофия кожи, некроз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: мышечные судороги, артралгия, боли в спине, боли в конечностях, спазмы мышц шеи.

Нечасто: отек суставов, миалгия, подергивание мышц, боли в шее, скованность мышц.

Редко: рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: недержание мочи, дизурия, альбуминурия, гематурия, образование камней в почках, нефрит.

Редко: почечная недостаточность, олигурия, задержка мочи, острая почечная недостаточность, гломерулонефрит, пиелонефрит.

Со стороны половой системы и молочных желез

Часто: эректильная дисфункция, импотенция.

Нечасто: половая дисфункция, задержка эякуляции, дисменорея, боли в молочных железах, лейкорея, меноррагия, метрорагия.

Редко: аменорея, выделение из молочных желез, увеличение молочных желез, гинекомастия, цервицит, баланит, эпидидимит.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: периферический отек, отек, нарушение походки, падение, ощущение опьянения, необычные ощущения, повышенная утомляемость.

Нечасто: генерализованный отек, отек лица, скованность в груди, боль, жар, жажда, озноб, общая слабость, недомогание, абсцесс, воспаление жировой ткани, фоточувствительность.

Редко: гранулема, преднамеренное причинение вреда, забрюшинный фиброз, шок.

Лабораторные исследования

Часто: увеличение массы тела.

Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня глюкозы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, повышение уровня креатинина в крови, уменьшение уровня калия в крови, уменьшение массы тела.

Редко: уменьшение уровня лейкоцитов в крови.

* Увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ).

У некоторых пациентов после прекращения краткосрочной или длительной терапии прегабалином наблюдались симптомы отмены препарата. Сообщалось о таких реакциях: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, судороги, нервозность, депрессия, боль, гипергидроз и головокружение, указывающие на физическую зависимость. Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом терапии.

Данные по отмене прегабалина после длительного применения указывают на то, что частота возникновения и степень тяжести симптомов отмены могут быть дозозависимыми.

Дети. Профиль безопасности прегабалина, установленный в ходе пяти исследований, проведенных с участием педиатрических пациентов с парциальными судорожными приступами с вторичной генерализацией или без нее (12-недельное исследование эффективности и безопасности у пациентов в возрасте 4 — 16 лет, n = 295; 14– дневное исследование эффективности и безопасности у пациентов в возрасте 1 мес — < 4 лет, n = 175; исследование фармакокинетики и переносимости препарата, n = 65 и два открытых исследования безопасности продолжительностью 1 год, n = 54 и n = 431), был похож на профиль, который наблюдался в исследованиях у взрослых пациентов с эпилепсией. Наиболее распространенными побочными явлениями, которые наблюдались в 12-недельном исследовании терапии прегабалином, были сонливость, пирексия, инфекции верхних дыхательных путей, повышение аппетита, увеличение массы тела и назофарингит. Наиболее распространенными побочными явлениями, которые наблюдались в 14-дневном исследовании терапии прегабалином, были сонливость, инфекции верхних дыхательных путей и пирексия (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 твердых капсул в блистере; по 2, 3 или 6 блистеров в коробке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Харьковское фармацевтическое предприятие «Здоровье народа».

Местонахождение производителя и адрес места проведения его деятельности

Украина, 61002, Харьковская область, город Харьков, улица Куликовская, дом 41.

Прегабалин-ЗН капсулы твердые 75 мг блистер, №20 цены на карте