Иматиниб-Виста капсулы 100 мг, Буст Фарма ООО (Украина, Горенка)

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению

ИМАТИНИБ-ВИСТА

Состав

действующее вещество: imatinib;

1 капсула содержит иматиниба мезилата 119,5 мг или 478 мг, что эквивалентно иматиниба 100 мг или 400 мг;

вспомогательные вещества:

капсулы 100 мг: целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, кросповидон, натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, кремния диоксид коллоидный безводный;

капсула: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), гипромеллоза; краска для печати (шеллак, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, железа оксид черный (Е172));

капсулы 400 мг: целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, кросповидон, натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, кремния диоксид коллоидный безводный;

капсула: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172), гипромеллоза; краска для печати (шеллак, пропиленгликоль, аммония гидроксид 28%, железа оксид черный (Е172)).

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 100 мг: твердые капсулы светло-оранжевого цвета с маркировкой черного цвета «100 mg» на теле капсулы капсулы; содержат порошок светло-желтого цвета;

капсулы 400 мг: твердые капсулы темно-оранжевого цвета с маркировкой черного цвета «400 mg» на теле капсулы капсулы; содержат порошок светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код АТС L01Х Е01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеинтирозинкиназы, который значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторые рецепторные ТК: Kit рецептор фактора стволовых клеток, закодированный c-Kit прото-онкоген, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (РТФР-альфа и РТФР-бета). Иматиниб может также подавлять клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназы Bcr-Abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных Bcr-Abl клеточных линиях, а также в недавно пораженных лейкозных клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh +) и с острой лимфобластной лейкемией. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl положительных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и подавляет ТФР и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли (ГИСО), что выражается в активации мутации kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Аbl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез МDS/МPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выпячивающихся дерматофибросарком). Иматиниб подавляет сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный тромбоциторний фактор роста и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.

Эффективность препарата Иматиниб-Виста базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ОЛЛ, MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях) и на объективных ответах при ГИСО и DFSP (неоперабельные выпирающие дерматофибросаркомы, (dermatofibrosarcoma protuberans)).

Фармакокинетика.

Действие иматиниба было изучено при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировали в 1 день, а также на 7 или 28 день, когда были достигнуты равновесные концентрации в плазме крови.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98%. Среди пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11% Cmax и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с состоянием при приеме натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение

По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеидом, незначительно с липопротеином).

Метаболизм

Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное производное пиперазина, демонстрирующее in vitro мощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16% AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC (0–48 ч.)). Остаток циркулирующей радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.

Результаты in vitro показали, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом 450, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (IC50 50 мкмоль) и флуконазол (IC50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ки на человеческих печеночных микросомах составило 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, которые метаболизируются с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб-Виста не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ки = 34,7 мкмоль). Такое значение Ки значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Выведение

После перорального приема меченого радиоактивным изотопом 14С иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Остаток выводится в виде метаболитов.

Плазменная фармакокинетика

После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1/2 составлял примерно 18 часов, что свидетельствует в пользу приема препарата один раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы имел линейный и дозопропорциональный характер в диапазоне от 25 мг до 1000 мг иматиниба после приема внутрь. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1,5–2,5 раза больше в состоянии равновесия при введении препарата один раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями

У больных с желудочно-кишечными стромальными опухолями экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у больных ХМЛ при применении той же дозы (400 мг в сутки). На основании предварительного анализа фармакокинетики у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями были установлены три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), имевшие статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/f), а также к более высокому уровню лейкоцитов, что, в свою очередь, привело к уменьшению CL/f. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. У этой категории пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных в отношении пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов в возрасте > 65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: например, у пациента с массой тела 50 кг средний клиренс по подсчетам составит 8,5 л/ч, тогда как для пациента с массой тела 100 кг клиренс повысится до 11,8 л/ч. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, основанной на массе тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависящая также от пола.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в исследованиях I и II фазы. Применение детям 260 и 340 мг /м2/сут имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC (0–24) на 8-й и 1-й день применения 340 мг/м2/сут выявило кумуляцию в 1,7 раза после повторного применения.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другие гематологические расстройства, лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не имеют клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м2 один раз в день (без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг/м2 (без превышения дозы 600 мг один раз в день), была сходна с таковой у взрослых пациентов, которые принимали иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.

Нарушение функции органов

Иматиниб и его метаболиты в незначительной мере выводятся почками. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Возрастание составляет примерно 1,5–2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетических анализов показали, что существуют значительные вариации влияния, среднее влияние иматиниба не увеличивается у пациентов с разной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики

Показания

Лечение:

взрослых и детей с впервые диагностированной положительной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;
взрослых и детей с Ph+-ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного кризиса заболевания;
в составе химиотерапии взрослых и детей с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;
в качестве монотерапии взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) в стадии рецидива или которая трудно поддается лечению;
взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);
взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Эффект от применения иматиниба при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Показан также для:

лечение взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО);
адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции. Пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантной терапии;
лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба — на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать Иматиниб-Виста одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрацию иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.

При предварительном назначении многократных доз рифампицина (600 мг) с последующим разовым назначением препарата Иматиниб-Виста в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54% и 74% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью — глиомой, которые принимали Иматиниб-Виста при применении энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. Показатель AUC иматиниба в плазме крови снижался на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали энзиминдууирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых в плазме может изменяться при применении препарата Иматиниб-Виста.

Иматиниб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Иматиниб-Виста и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Иматиниб-Виста может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HМG-CoA-редуктазы, в частности статины и т.д.).

Учитывая известный повышенный риск кровотечения в связи с применением иматиниба (кровоизлияние) пациенты, которые требуют применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro Иматиниб-Виста ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ [1,16–1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужна при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, принимающих метопролол, следует рассмотреть вопрос проведения клинического мониторинга.

In vitro Иматиниб-Виста ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола (Ki 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг Иматиниб-Виста и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы препарата Иматиниб-Виста и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз препарата Иматиниб-Виста и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении препарата Иматиниб-Виста. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженного взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения Иматиниб-Виста с химиотерапией у пациентов с Ph+ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение препарата Иматиниб-Виста в составе комбинации требует мер предосторожности.

Особенности применения

При назначении препарата Иматиниб-Виста одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Иматиниб-Виста с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYРЗА4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция препарата Иматиниб-Виста может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения Иматиниб-Виста. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм препарата Иматиниб-Виста осуществляется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, средней или тяжелой степени) следует тщательно проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСО могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии препаратом Иматиниб-Виста с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может привести к ее дисфункции.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которые применяли Иматиниб-Виста. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность в отношении пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца

Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гиперэозинофильним синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, мер по поддержке кровообращения и временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались редко. До начала терапии следует тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генным реаранжированием РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентам с ГЭС/ХЭЛ и пациентам с MDS/MPD, связанные с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиограммы и определения уровня тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель, как сопутствующая с иматинибом терапия на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушение свертываемости крови), которые увеличивали бы риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСО. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического течения ГИСО, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Дополнительно были сообщения про сосудистые эктазии астрального отдела желудка, как редкую причину желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Иматиниб-Виста.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии препаратом Иматиниб-Виста.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы.

В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантная течением, требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции.

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие НВV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционисту и гепатологу, имеющим опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, требующих лечения Иматинибом-Виста, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Лабораторные тесты

Во время терапии препаратом Иматиниб-Виста необходимо регулярно делать развернутый анализ крови. Лечение препаратом Иматиниб-Виста пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение препаратом Иматиниб-Виста в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, принимающих Иматиниб-Виста, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, обращая особое внимание на пациентов, имеющих факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.

Дети

Сообщалось о случаях задержки развития у детей, в т.ч. подросткового возраста, получавших иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность препарата Иматиниб-Виста оценивается на основе данных о частоте общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ОЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальных опухолями желудочно-кишечного тракта и выпирающей дерматофибросаркомы, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта. Опыт применения препарата Иматиниб-Виста пациентам с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжированием гена PGGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях не проводилось.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Нет соответствующих данных о применении препарата Иматиниб-Виста беременным. Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Иматиниб-Виста не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.

Кормление грудью

Информация о экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследование с участием двух женщин, которые кормят грудью, обнаружили, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследовано у одной пациентки, равно 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределение метаболита в грудное молоко. Принимая во внимание объединенную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление грудного молока младенцем, общая экспозиция должна быть низкой (примерно 10% терапевтической дозы). Однако поскольку влияние экспозиции в низких дозах иматиниба на младенца неизвестно, женщины, которые применяют препарат Иматиниб-Виста, не должны кормить грудью.

Фертильность

В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок животных не нарушалась. Исследования с участием пациентов, получающих Иматиниб-Виста для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния препарата Иматиниб-Виста на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость, при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов

Рекомендуемая доза Иматиниб-Виста для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: количество бластов <15% в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови <20%, тромбоцитов >100×109/л.

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется наличием любого из таких критериев: бластов ≥15%, но <30% в крови или в костном мозге, бластов и пролимфоцитов ≥ 30% в крови или в костном мозге (при условии, что бластов <30%), базофилов в периферической крови ≥20%, тромбоцитов <100×109/л независимо от лечения.

Рекомендуемая доза Иматиниб-Виста для взрослых пациентов с балластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥30% в крови или в костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения: во время исследований лечение препаратом Иматиниб-Виста продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или 600 мг до максимум 800 мг (которая принимается по 400 мг дважды в сутки) у пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при отсутствии тяжелых побочных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей

Дозировка для детей зависит от площади поверхности тела (мг/м2). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2 в день (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема — утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены учитывая опыт применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата Иматиниб-Виста детям младше 2 лет.

Вопрос об увеличении дозы с 340 мг/м2 до 570 мг/м2 (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых побочных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутой гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.

Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ОЛЛ) для взрослых пациентов

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для лечения взрослых пациентов с Ph+ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения.

Схема лечения: на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность препарата Иматиниб-Виста при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ОЛЛ. Продолжительность терапии препаратом Иматиниб-Виста может изменяться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием препарата дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ОЛЛ монотерапия препаратом Иматиниб-Виста в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ОЛЛ) для детей

Дозировка для детей зависит от площади поверхности тела (мг/м2). Рекомендуемая суточная доза для детей с острой лимфобластной лейкемией с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ОЛЛ) составляет 340 мг/м2 (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозирование при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD)

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки.

Продолжительность лечения: в настоящее время завершено только одно исследование; лечение препаратом Иматиниб-Виста продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня — 60 месяцев).

Дозирование при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ)

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы со 100 мг до 400 мг можно рассматривать при отсутствии побочных реакций или в случае недостаточного ответа на лечение.Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу.

Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) и для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции.

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг в сутки. Данные об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения: в ходе исследований с участием пациентов со стромальными желудочно-кишечными опухолями лечение препаратом Иматиниб-Виста продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводимых с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы в случае развития побочных эффектов

Негематологические побочные эффекты

В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата Иматиниб-Виста следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущей дозировке.

При уровне билирубина, в 3 раза превышающем верхнюю границу нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы), следует прекратить применение препарата Иматиниб-Виста до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Иматиниб-Виста можно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг, а для детей — с 340 до 260 мг/м2 в сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

ГЭС (начальная доза 100 мг)	АКН <1,0х109/л и/или тромбоцитов <50х109/л	1. Прекратить лечение препаратом Иматиниб-Виста, пока АКН ≥1,5х109/л и тромбоцитов ≥75х109/л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматиниб-Виста в предыдущей дозе (то есть в дозе, применявшейся до развития тяжелой побочной реакции).
Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГИСО (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг)	АКН <1,0x109/л и/или тромбоциты <50x109/л	1. Прекратить лечение препаратом Иматиниб-Виста, пока АКН ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥ 75x109/л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматиниб-Виста в предыдущей дозе (то есть в дозе, применявшейся до развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АКН <1,0x109/л и/или тромбоцитов <50x109/л повторить шаг 1 и возобновить прием препарата Иматиниб-Виста в сниженной дозе 300 мг.
Дети с хронической фазой ХМЛ (В дозе 340 мг/м2)	АКН <1,0x109/л и/или тромбоцитов <50x109/л	1. Прекратить лечение препаратом Иматиниб-Виста, пока АКН не будет составлять ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥75x109/л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматиниб-Виста в предыдущей дозе (то есть в дозе, применявшейся до развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АКН <1,0x109/л и/или числа тромбоцитов <50x109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Иматиниб-Виста в дозе 260 мг/м2.
Фаза прогрессирования и бластного криза при ХМЛ, Ph+ОЛЛ (Начальная доза 600 мг)	АКНa <0,5x109/л и/или количество тромбоцитов <10x109/л	1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу препарата Иматиниб-Виста до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2-х недель, снизить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4-х недель и не связана с лейкемией, прекратить прием препарата до достижения уровня АКН ≥1x109/л и тромбоцитов ≥20x109/л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг.
Фаза акселерации ХМЛ апотому бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м2)	АКНa <0,5x109/л и/или количество тромбоцитов <10x109/л	1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу препарата Иматиниб-Виста до 260 мг/м2. 3. Если цитопения продолжается в течение 2 недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг/м2. 4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и в дальнейшем не связана с лейкемией, прекратить прием препарата Иматиниб-Виста, пока АКН не вернется к значениям ≥ 1x109/л, а количество тромбоцитов в ≥ 20x109/л, затем восстановить лечения в дозе 200 мг/м2.
Неоперабельная выпирающая дерматофибросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и рецидивирующая и/или метастатическая дерматофибросаркома (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем (при дозе 800 мг)	АКН <1,0x109/л и/или количество тромбоцитов <50x109/л	1. Прекратить лечение препаратом Иматиниб-Виста, пока АКН не будет составлять ≥1,5x109/л и количество тромбоцитов ≥75x109/л. 2. Возобновить лечение препаратом Иматиниб-Виста в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива АКН <1,0x109/л и/или числа тромбоцитов <50x109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Иматиниб-Виста в дозе 400 мг.

АКН = абсолютное количество нейтрофилов.

Наблюдается минимум через месяц лечения.

Особые популяции

Нарушение функции печени

Иматиниб метаболизируется преимущественно в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.

Классификация нарушения функции печени

Таблица 2

Нарушение функции печени	Печеночные функциональные тесты
Легкое	Общий билирубин > 1,5 ВГН; АСТ> ВГН (может быть нормальным или <ВГН, если общий билирубин >ВГН)
Умеренное	Общий билирубин > 1,5–3,0 ВГН; АСТ-любое значение
Тяжелое	Общий билирубин > 3–10 ВГН; АСТ — любое значение

ВГН — верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении.

АСТ — аспартатаминотрансфераза.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием пациентов, 20% которых были в возрасте старше 65 лет, особенностей фармакокинетики препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальных рекомендаций по дозированию для пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети

Нет опыта применения препарата Иматиниб-Виста детям с ХМЛ в возрасте младше 2 лет, а также детям с Ph+ОЛЛ в возрасте младше 1 года. Опыт лечения детей с MDS/MPD, выпирающей дерматофибросаркомой, ГИСО и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте младше 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСО и ГЭС/ХЭЛ в ходе исследований установлена не была. Имеющиеся в настоящее время опубликованные данные не позволяют предоставить рекомендации по дозировке.

Передозировка

Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в публикациях) о единичных случаях передозировки препарата Иматиниб-Виста. В случае передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось про нижеприведенные явления при различных диапазонах доз.

Передозировка взрослых

От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней в случае приема 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль.

6400 мг (разовая доза): у одного пациента (данные из публикаций) наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальный боль.

Передозировка у детей

У трехлетнего мальчика, который принял разово 400 мг наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после разового приема препарата в дозе 980 мг — уменьшение количества лейкоцитов, диарея.

В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении.

Побочные реакции

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалось в 2,4% впервые диагностированных пациентов, у 4% пациентов в поздней хронической фазе при неэффективности терапии интерфероном, у 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСО исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4% пациентов.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальных опухолями у 7 (5%) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 в соответствии с общими токсикологическим критериям (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место опухоли может быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10%) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как периорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путем уменьшения дозы препарата Иматиниб-Виста.

При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до этого времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ОЛЛ является очень ограниченным, однако новых данных по безопасности обнаружено не было.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временной приостановки приема препарата Иматиниб-Виста или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) редко (≥ 1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестной частоты (невозможно установить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.

Таблица 3

Инфекции и паразитарные заболевания
Нечасто	Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис
Редко	Грибковая инфекция
Частота неизвестна	Реактивация гепатита В*
Доброкачественные, злокачественные и неуточненной характера новообразования (в том числе кисты и полипы)
Редко	Синдром лизиса опухоли
Частота неизвестна	Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли
Нарушения имунной системы
Частота неизвестна	Анафилактический шок
Нарушения функции крови и лимфатической системы
Очень часто	Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Часто	Панцитопения, фебрильная нейтропения
Нечасто	Тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия
Редко	Гемолитическая анемия
Нарушения обмена веществ и питания
Часто	Анорексия
Нечасто	Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, сниженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонетриемия
Редко	Гиперкалиемия, гипомагниемия
Нарушения психики
Часто	Бессонница
Нечасто	Депрессия, снижение либидо, тривожность
Редко	Спутанность сознания
Нарушения функции нервной системы
Очень часто	Головная боль2
Часто	Головокружение, парестезия, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия
Нечасто	Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром неспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг
Редко	Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва
Частота неизвестна	Отек головного мозга *
Нарешение функции органов зрения
Часто	Отёк век, боль в глазах, повышенное слезоотделение, кровоизлияния в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, затуманенность зрения
Нечасто	Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияния в склеру, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, макулярный отёк
Редко	Катаракта, глаукома, отёк диска зрительного нерва
Частота неизвестна	Кровоизлияние в стекловидное тело*
Нарушения функции органов слуха и равновесия
Нечасто	Вертиго, шум в ушах, потеря слуха
Нарушения функции сердца
Нечасто	Сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отёк лёгких
Редко	Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот
Частота неизвестна	Перикардит*, тампонада сердца
Нарушения функции сосудистой системы4
Часто	Гиперемия, кровотечение
Нечасто	Артериальная гипертензия, гематома, чувство холода в конечностях, субдуральная гематома, артериальная гипотензия, синдром Рейно
Частота неизвестна	Тромбоз/эмболия*
Нарушения функции органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, носовое кровотечение, кашель
Нечасто	Плевральный выпот5, боль в глотке и гортани, фарингит
Редко	Плевральная боль, фиброз лёгких, легочная гипертензия, легочное кровотечение
Частота неизвестна	Острая дыхательная недостаточность 10, интерстициальное заболевание лёгких
Нарушения функции ЖКТ
Очень часто	Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6
Часто	Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит
Нечасто	Стоматит, образование язв в полости рта, желудчно-кишечное кровотечение7, отрыжкамелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит
Редко	Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника
Частота неизвестна	Кишечная непроходимость/кишечная обструкция, перфорация ЖКТ, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела кишечника
Нарушения функции печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение уровня печеночных ферментов
Нечасто	Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха
Редко	Печеночная недостатнисть8, некроз печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь
Часто	Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности
Нечасто	Пустулезные высыпания, ушиб, повышенная потливость, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь
Редко	Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластний васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустулез, тяжелые кожные реакции и кожные высыпания
Частота неизвестна	Синдром пальмарном-плантарной эритродизестезии, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*
Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Очень часто	Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях9
Часто	Отёк суставов
Нечасто	Скованность в суставах и мышцах
Редко	Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопати
Частота неизвестна	Асептический некроз/некроз головки бедра, задержка роста у детей*
Нарушение функции почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Почечная боль, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания
Частота неизвестна	Хроническая почечная недостаточность
Нарушение функции репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки
Редко	Геморрагическая киста желтого тела/геморрагическая киста яичника
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
Очень часто	Задержка жидкости и отек, утомляемость
Часто	Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь
Нечасто	Боль в груди, общее недомогание
Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования
Очень часто	Увеличение массы тела
Часто	Уменьшение массы тела
Нечасто	Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови
Редко	Повышенный уровень амилазы крови

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения препарата иматьниб-Виста. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные побочные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения не по утвержденными показаниям. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

1 Про пневмонию сообщалось чаще у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями.

2 Про головную боль чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями.

3 На основе расчета пациенто-лет, нарушение функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

4 Ощущение прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ ВС).

5 Про плевральный выпот чаще сообщалось в отношении пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ ВС), чем в отношении пациентов с хронической ХМЛ.

6,7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями.

8 Сообщалось про некоторые летальные случаи печеночной недостаточности и некроза печени.

9 Мышечно-скелетные боли и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

10 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, наблюдалась в ходе доклинических и клинических исследований. Наблюдалось повышение уровней трансаминаз, редко — повышение уровня билирубина. Симптомы появлялись в течение первых двух месяцев лечения, хотя в некоторых случаях — на 6 — 12 месяцах лечения, и обычно исчезали через 1 — 4 недели после прекращения лечения.

Отклонения от нормы в результатах лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях с более высокой частотой при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследования фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН <1,0х109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50х109/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64% и 44 -63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АКН <0,5х109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов <10х109/л) наблюдались в 3,6% и <1% пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем уменьшения дозы или перерыва в приеме препарата Иматиниб-Виста, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопения степеней 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия 3 или 4 степени выявлена у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно и по крайней мере у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 или 4 наблюдалась у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 — у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз (<5%) или билирубина (<1%) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем уменьшения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла примерно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени меньше чем у 1% пациентов с ХМЛ. У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями (исследование В2222) наблюдалось 6,8% случаев повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 и 4,8% случаев повышение уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось меньше чем у 3% пациентов.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, некоторые из которых имели летальный исход, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамола.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация гепатита В

Сообщается о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это повлекло острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантнам течением, требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от влаги месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы по 100 мг: по 10 капсул в блистере, по 3 или 12 блистеров в пачке из картона.

Капсулы по 400 мг: по 10 капсул в блистере, по 3 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синдан Фарма С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Иматиниб-Виста капсулы 100 мг блистер, №120 цены на карте