Темомедак капсулы 20 мг,капсулы 100 мг,капсулы 140 мг,капсулы 180 мг,капсулы 250 мг, Medac (Германия)

ИНСТРУКЦИЯ

ТЕМОМЕДАК

Состав

действующее вещество: темозоломид;

1 капсула содержит 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, кислота винная, кислота стеариновая;

капсулы 5 мг: титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, индиго (Е 132), железа оксид желтый (E 172);

капсулы 20 мг: титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, желтый закат FCF (E 110);

капсулы 100 мг: титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172);

капсулы 140 мг: титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, индиго (E 132);

капсулы 180 мг: титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, железа оксид красный (E 172);

капсулы 250 мг: титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, железа оксид черный (E 172).

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтовато-коричневого/светло-розового цвета. На непрозрачной крышечке капсул нанесено две полоски, на непрозрачном корпусе — надписи «Т 5 mg», «Т 20 mg», «Т 100 mg», «Т 140 mg», «Т 180 mg», «Т 250 mg». Цвет полосок и надписей и размер капсулы соответствует дозировке: для 5 мг — зеленый; для 20 мг — оранжевый; для 100 мг — розовый; для 140 мг — голубой; для 180 мг — красный; для 250 мг — черный.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения.

Код ATС L01A X03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Темозоломид — это триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный монометил триазеноимидазол карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность последнего обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Очевидно, цитотоксические поражения, возникающие вследствие этого, включают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно до активных видов — 3 метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и до метилгидразина, который, вероятно, является активным алкилирующим видом. Считается, что цитотоксичность последнего обусловлена, в первую очередь, алкилированием ДНК, главным образом в положении О6 и N7 гуанина. Относительно AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. In vivo показатель T1/2 МТИК был подобен показателю темозоломида — 1,8 часа.

Абсорбция

После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальной концентрации через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После приема 14С-меченого темозоломида среднее выведения 14С с калом в течение 7 дней после приема дозы составляло 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании.

Распределение

Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействия с веществами, которые в высокой степени связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМЖ). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМЖ; экспозиция в СМЖ, исходя из показателя AUC темозоломида, составляла примерно 30% экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) темозоломида из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения 14С — почки. После приема примерно 5–10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, а остальное выводится в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрации в плазме крови растут в зависимости от дозы. Клиренс в плазме, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетическом исследования плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза (МТД) для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 за цикл лечения.

Клинические характеристики

Показания

Лечение:

взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в сопровождении радиотерапии, а затем в качестве монотерапии;
детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или дакарбазину (ДТИК); тяжелая форма миелосупрессии.

Особые меры безопасности

Капсулы не следует открывать. Если капсула повреждена, необходимо избегать контакта порошкообразного содержимого капсулы с кожей или слизистой оболочкой. Если происходит контакт Темомедака с кожей или слизистой оболочкой, это место следует немедленно и тщательно вымыть водой с мылом.

Пациентов следует предупредить, что необходимо сохранять капсулы в недоступном для детей месте, желательно в закрытом шкафу. Случайное проглатывание может быть смертельным для детей.

Любой неиспользованный продукт или материалы необходимо уничтожить соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Применение препарата Темомедак с ранитидином не приводил к изменению степени абсорбции темозоломида или изменения экспозиции его активного метаболита — монометил триазеноимидазол карбоксамида (МТИК).

Применение препарата Темомедак во время еды приводило к снижению Cmax на 33% и снижение показателя площади под кривой (AUC) на 9%. Поскольку нельзя исключать, что изменение показателя Cmax является клинически значимым, не следует принимать препарат Темомедак во время еды.

Совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс Темомедака. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако, поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение Темомедака с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Особенности применения

Оппортунистические инфекции, и реактивация инфекций. Оппортунистические инфекции (включая пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как цитомегаловирус и гепатит В).

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, получавшие лечение Темомедаком в комбинации с лучевой терапией по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤ 1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше, если темозоломид применяют при длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, и особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать относительно развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях по причине дыхательной недостаточности у пациентов, получавших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Гепатит В. Гепатит в связи с реактивацией вируса гепатита B (HBV), в некоторых случаях сообщали о летальных исходах. Необходима консультация с экспертом в области болезней печени перед началом лечения у пациентов с положительным серологическим тестом на гепатит B (в том числе с активным заболеванием). Во время лечения за пациентами следует наблюдать соответствующим образом.

Герпетический менингоэнцефалит.

Герпетический менингоэнцефалит (включая летальные случаи) зафиксирован у пациентов, получавших Темомедак в комбинации с лучевой терапией, включая случаи одновременного использования стероидов.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность у пациентов, получавших лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты по оценке функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение польза/риск лечения перед началом применения темозоломида, включая возможность летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно выполнить функциональные тесты печени внутри цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза/риск относительно продолжения лечения. Токсическое воздействие на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования. Очень редко сообщали также о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидной лейкемией.

Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением антиэметической терапии можно проводить до или после применения препарата.

Пациентам с впервые выявленной мультиформной глиобластомой:

антиэметическая профилактика рекомендована перед начальной дозой сопроводительной терапии Темомедаком и настоятельно рекомендуется при монотерапии.

Пациентам с рецидивом или прогрессированием глиомы:

антиэметическая терапия может потребоваться пациентам с тяжелой рвотой (III или IV степень) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные показатели. У пациентов, получавших препарат Темомедак, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, иногда — с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была осложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения Темомедаком такие лабораторные показатели должны соответствовать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5*109/л, количество тромбоцитов ≥ 100*109/л. Развернутый общий анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и далее каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет более 1,5*109/л, а количество тромбоцитов не превысит 100*109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1,0*109/л или количество тромбоцитов < 50*109/л во время любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2 в сутки.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) имеют повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с молодыми пациентами. Поэтому следует с осторожностью назначать Темомедак больным пожилого возраста.

Пациенты мужского пола. Мужчинам, которые применяют Темомедак, следует посоветовать применять контрацептивные средства в течение 6 месяцев после приема последней дозы и проконсультироваться с врачом относительно криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного наступления необратимого бесплодия вследствие лечения Темомедаком.

Лактоза. Это лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать его.

Вспомогательное вещество желтый закат FCF (E 110), входящее в состав оболочки капсулы, может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Нет данных о применении препарата беременным женщинам. При проведении исследований на животных, получавших дозу 150 мг/м2, были получены данные по тератогенному воздействию и (или) токсичности относительно плода. Поэтому Темомедак не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом Темомедак.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли Темомедак в грудное молоко поэтому во время лечения кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть незначительно нарушена при приеме препарата Темомедак в связи с возможностью развития усталости и сонливости.

Способ применения и дозы

Препарат Темомедак должен назначать только врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей мозга.

Темомедак, капсулы следует принимать натощак.

Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу препарата в тот же день.

Одновременно можно проводить антиэметическую терапию.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.

Темомедак применяют в сочетании с фокальной радиотерапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Фаза лечения препаратом Темомедак в сопровождении радиотерапии.

Темомедак применяют внутрь в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней в сопровождении радиотерапии (60 Гр за 30 фракций). Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или отмене препарата Темомедак следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. В такой дозе применение препарата Темомедак можно продолжить с 42 дней сопроводительной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий:

абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5*109/л;
количество тромбоцитов ≥ 100*109/л;
критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением аллопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Применение препарата Темомедак следует прервать или прекратить совсем течение сопроводительной фазы, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности (см. таблицу 1).

Прерывание или отмена препарата Темомедак во время сопроводительной терапии (Темомедак + радиотерапия).

Таблица 1.

Токсичность	Прерывание* применения	Прекращение применения
Абсолютное количество нейтрофилов	≥ 0,5 та < 1,5 × 109/л	< 0,5 × 109/л
Количество тромбоцитов	≥ 10 та < 100 × 109/л	< 10 × 109/л
КОТ: негематологическая токсичность (за исключением аллопеции, тошноты и рвоты)	КОТ, степень 2	КОТ, степень 3 или 4

* — применение препарата Темомедак возобновляется при наличии всех нижеперечисленных состояний: абсолютного количества нейтрофилов ≥ 1,5*109/л, количества тромбоцитов ≥ 100*109/л; КОТ: негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением аллопеции, тошноты и рвоты).

Монотерапия.

Через 4 недели после завершения фазы лечения «Темомедак + радиотерапия», Темомедак назначают для 6 дополнительных циклов терапии. Доза во время Цикла 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла (5 дней — прием препарата Темомедак, 23 дня — без приема препарата). Доза препарата Темомедак для Цикла 2 повышается до 200 мг/м2 в сутки, если КОТ: негематологическая токсичность во время Цикла 1 составляла ≤ 2 степени (за исключением аллопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5*109/л, количество тромбоцитов ≥ 100*109/л. Если повышение дозы не произошло в Цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Доза 200 мг/м2 в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла остается, за исключением случая развития токсичности. В каждом цикле прием препарата Темомедак осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Снижение дозы или отмену препарата Темомедак при монотерапии следует проводить в соответствии с таблицами 2 и 3.

Во время лечения следует выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (21-й день после приема первой дозы). Снижение дозы или отмены препарата Темомедак следует проводить в соответствии с таблицей 3.

Дозировка препарата Темомедак монотерапии.

Таблица 2.

Уровень дозы	Доза (мг/м2/сутки)	Примечание
1	100	Снижение при предшествующей токсичности
0	150	Доза во время Цикла 1
1	200	Доза во время Циклов 2–6 при отсутствии токсичности

Снижение дозы или прекращение применения препарата Темомедак во время монотерапии.

Таблица 3.

Токсичность	Снижение дозы на 1 уровеньа	Прекращение применения
Абсолютное количество нейтрофилов	< 1,0 × 109/л	b
Количество тромбоцитов	< 50 × 109/л	b
КОТ: негематологическая токсичность (за исключением аллопеции, тошноты и рвоты)	КОТ, степень 3	КОТ, степень 4b

а — дозировка препарата Темомедак указана в таблице 2;

b — Темомедак прекращают, если уровень дозы 1 (100 мг/м2) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением аллопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей старше 3 лет

Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводилась химиотерапия, Темомедак назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Для пациентов, которым ранее проводили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней; в цикле 2 дозу можно повысить до 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней при условии отсутствия гематологической токсичности.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени или почек

Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени. Нет данных относительно применения темозоломида пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или с нарушениями функции почек. Исходя из фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что будет необходимо снижение дозы для пациентов с тяжелой формой нарушениями функции печени или с нарушением функции почек любой степени. Однако следует с осторожностью применять темозоломид таким пациентам.

Пациенты пожилого возраста

Учитывая данные фармакокинетических исследований с участием пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) входят в категорию повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении.

Дети

Темомедак назначают детям в возрасте старше 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата этой группе детей очень мал. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям в возрасте младше 3 лет не установлены. Данных нет.

Передозировка

Клинически были оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех применяемых дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при примененных высоких дозах. Передозировку 10000 мг (общая доза в одном цикле в течение 5 дней) допустил один пациент, что привело к панцитопении, пирексии, мультиорганной недостаточности и летальному исходу. Сообщалось о пациентах, которые применяли рекомендуемые дозы (150–200 мг/м2) более 5 дней (до 64 дней) с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и длительных, с летальным исходом.

При передозировке рекомендуется сделать гематологическое исследование и провести при необходимости поддерживающее лечение.

Побочные реакции

У пациентов, принимавших темозоломид как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и во время дальнейшей монотерапии при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластома или при монотерапии при лечении рецидивной или прогрессирующей злокачественной глиомы, чаще всего возникали такие побочные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и усталость.

Очень часто сообщали о возникновении судорог у пациентов во время монотерапии препаратом Темомедак при лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы, а также очень часто наблюдали сыпь у пациентов, принимавших темозоломид как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и при применении качестве монотерапии при лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы; часто сообщали о возникновении судорог у пациентов, принимавших темозоломид при лечении рецидивной глиомы.

Большинство предполагаемых гематологических побочных реакций, о которых сообщали часто или очень часто, приведены в таблицах 4–5. Частота лабораторных проявлений III-IV степени приведена ниже после каждой таблицы.

В таблицах 4–5 побочные реакции классифицированы в соответствии с классом систем органов и частоты проявления. Частота побочных эффектов представлена ниже в соответствии со следующими критериями: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1,000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

В таблице 4 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой течение комбинированной терапии и монотерапии препаратом Темомедак.

Таблица 4.

	Частота реакции	Темомедак + радиотерапия (фаза сопровождения) n = 288*	Темомедак (монотерапия) n = 224
Инфекционные проявления	часто	инфекция, простой герпес, инфекция ран, фарингит, кандидоз ротовой полости	инфекция, кандидоз ротовой полости
Инфекционные проявления	нечасто		простой герпес, опоясывающий лишай, гриппоподобные симптомы
Со стороны крови и лимфатической системы	часто	нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения	фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения
Со стороны крови и лимфатической системы	нечасто	фебрильная нейтропения, анемия	лимфопения, петехии
Эндокринные расстройства	нечасто	кушингоид	кушингоид
Со стороны метаболизма и питания	очень часто	анорексия	анорексия
	часто	гипергликемия, уменьшение массы тела	уменьшение массы тела
	нечасто	гипокалиемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела	гипергликемия, увеличение массы тела
Со стороны психики	часто	беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница	беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница
Со стороны психики	нечасто	ажитация, апатия, расстройства поведения, депрессия, галлюцинации	галлюцинации, амнезия
Со стороны нервной системы	очень часто	головная боль	судороги, головная боль
	часто	судороги, снижение уровня сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, ухудшение памяти, ухудшение концентрации внимания, нейропатия, парестезия, нарушение речи, тремор	гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, ухудшение памяти, ухудшение концентрации внимания, неврологические расстройства, нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, нарушение речи, тремор
	нечасто	эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные расстройства, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства, периферическая нейропатия	гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные расстройства
Со стороны органов зрения	часто	затуманивание зрения	затуманивание зрения, дефекты полей зрения, диплопия
Со стороны органов зрения	нечасто	гемианопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, боль в глазах	снижение остроты зрения, боль в глазах, сухость глаз
Со стороны органов слуха и равновесия	часто	ухудшение слуха	ухудшение слуха, звон в ушах
Со стороны органов слуха и равновесия	нечасто	средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ушах	глухота, вертиго, боль в ушах
Со стороны сердца	нечасто	пальпитация
Со стороны сердечно-сосудистой системы	часто	кровоизлияние, отек, отек ног	кровоизлияние, тромбоз глубоких вен ног, отек ног
Со стороны сердечно-сосудистой системы	нечасто	кровоизлияние в мозг, артериальная гипертензия	легочная эмболия, отек, периферический отек
Со стороны дыхательной системы	часто	одышка, кашель	одышка, кашель
Со стороны дыхательной системы	нечасто	пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа	пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит
Со стороны пищеварительной системы	очень часто	запор, тошнота, рвота	запор, тошнота, рвота
	часто	стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия	стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту
	нечасто		вздутие живота, недержание кала, гастроинтестинальные расстройства, гастроэнтерит, геморрой
Со стороны кожи и ее производных	очень часто	сыпь, аллопеция	сыпь, аллопеция
	часто	дерматит, сухость кожи, эритема, зуд	сухость кожи, зуд
	нечасто	шелушение кожи, реакции фоточувствительности, нарушение пигментации	эритема, нарушение пигментации, усиленная потливость
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	часто	мышечная слабость, артралгия	мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетная боль, миалгия
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	нечасто	миопатия, боль в спине, мышечно-скелетная боль, миалгия	миопатия, боль в спине
Со стороны мочевыделительной системы	часто	частое мочеиспускание, недержание мочи	недержание мочи
Со стороны мочевыделительной системы	нечасто		дизурия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	нечасто	импотенция	вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочных железах
Другие нежелательные явления	часто	утомляемость	утомляемость
	часто	аллергическая реакция, лихорадка, лучевое поражение, отек лица, боль, изменение вкусовых ощущений	аллергическая реакция, лихорадка, лучевое поражение, боль, изменение вкусовых ощущений
	нечасто	астения, приливы крови, приливы жара, ухудшение самочувствия, дрожь, изменение окраски языка, паросмия, жажда	астения, отек лица, боль, ухудшение самочувствия, дрожь, дентальные расстройства
Лабораторные исследования	часто	повышение АлАТ	повышение АЛТ
Лабораторные исследования	нечасто	повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня γ-ГТ, повышение уровня АсАТ

* Пациент, который был рандомизирован только в группе радиотерапии, получал лечение «Темомедак + радиотерапия».

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой токсичности у большинства цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8% пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени у 14% пациентов.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Во время исследований частыми побочными реакциями, связанными с лечением, оказались желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Обычно эти явления были I или II степени (0–5 случаев рвоты в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной противорвотной терапии. Процент проявления сильной тошноты и рвоты составил 4%.

В таблице 5 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с рецидивной или прогрессирующей злокачественной глиомой.

Таблица 5.

Инфекции и инвазии	редко	оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii
Со стороны крови и лимфатической системы	очень часто	нейтропения или лимфопения (степень III-IV), тромбоцитопения (степень III-IV)
Со стороны крови и лимфатической системы	нечасто	панцитопения, анемия (степень III-IV), лейкопения
Со стороны обмена веществ	очень часто	анорексия
Со стороны обмена веществ	часто	уменьшение массы тела
Со стороны нервной системы	очень часто	головная боль
Со стороны нервной системы	часто	сонливость, головокружение, парестезия
Со стороны дыхательной системы	часто	одышка
Со стороны пищеварительной системы	очень часто	рвота, тошнота, запор
Со стороны пищеварительной системы	часто	диарея, боль в животе, диспепсия
Со стороны кожи и ее производных	часто	сыпь, зуд, аллопеция
Со стороны кожи и ее производных	очень редко	мультиформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема
Другие	очень часто	утомляемость
	часто	лихорадка, астения, озноб, ухудшение самочувствия, боль, искажение вкуса
	очень редко	аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек

Лабораторные показатели

Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно у 19% и 17% пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению приема темозоломида у 8 и 4% пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (обычно в первые несколько циклов, с низким уровнем между 21 и 28 днем) и состояние быстро улучшалось, обычно в течение 1–2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может увеличивать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции.

Во время исследований в первом цикле лечения у женщин наблюдалась несколько выше частота развития нейтропении и тромбоцитопении IV степени, чем у мужчин.

Дети

Изучалось пероральное применение темозоломида детям (в возрасте 3–18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомы при применении по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных мало, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям до 3 лет не установлена.

Постмаркетинговый опыт

Следующие дополнительные серьезные побочные реакции были обнаружены в процессе постмаркетингового применения.

Сжатое изложение случаев, которые возникли в постмаркетинговый период.

Инфекции и инвазии
нечасто	цитомегаловирусная инфекция, реактивация инфекций, таких как цитомегаловирусная инфекция и вирус гепатита В†,герпетический менингоэнцефалит, сепсис.
Со стороны крови и лимфатической системы
очень редко	длительная панцитопения, апластическая анемия†
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные
очень редко	МДС и вторичная малигнизация, включая миелоидную лейкемию
Со стороны эндокринной системы
не часто	несахарный диабет
Респираторные, грудные нарушения и средостения
очень редко	интерстициальный пневмонит/пневмонит, легочные фиброзы и дыхательная недостаточность †
Гепатобилиарные нарушения
часто	повышение уровня печеночных ферментов
нечасто	гипербилирубинемия, холестаз, поражение печени, печеночная недостаточность†
Со стороны кожи и ее производных
очень редко	токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона
неизвестно	сыпь, которая сопровождается эозинофилией и симптоматическими проявлениями (DRESS синдром)

† включая случаи с летальным исходом.

Отчетность об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важна. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через государственные системы отчетности.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальном, плотно закрытом флаконе для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы по 5 мг, 20 мг, 100 мг: по 5 или 20 капсул во флаконе из темного стекла с навинчивающейся крышкой; по 1 флакону в пачке.

Капсулы по 140 мг, 180 мг, 250 мг: по 5 капсул во флаконе из темного стекла с навинчивающейся крышкой; по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ, Германия/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H., Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.

Темомедак капсулы 140 мг флакон, №5 цены на карте