ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Тольтеродин является конкурентным специфическим антагонистом мускариновых рецепторов с селективностью действия (действие на мочевой пузырь более выражено, чем на слюнные железы) в условиях in vivo. Один из метаболитов тольтеродина (5-гидроксиметильное производное) обладает фармакологическим профилем, подобным исходному соединению. У лиц с быстрым метаболизмом этот метаболит существенно влияет на терапевтический эффект препарата.
Лечебный эффект препарата достигается в течение 4 нед.
Лечебный эффект препарата в дозе 2 мг 2 раза в сутки через 4 и 12 нед применения препарата соответственно по сравнению с эффектом после применения плацебо (объединенные данные) представлен в таблице.
Таблица
Изменение абсолютного числа и процентного соотношения показателей по сравнению с исходным уровнем

Показатель	4-недельные исследования			12-недельные исследования
Показатель	Тольтеродин 2 мг 2 раза в сутки	Плацебо	Статистическая значимость по сравнению с плацебо	Тольтеродин 2 мг 2 раза в сутки	Плацебо	Статистическая значимость по сравнению с плацебо
Количество мочеиспусканий за 24 ч	–1,6 (–14%) n=392	–0,9 (–8%) n=189	*	–2,2 (–20%) n=354	–1,4 (–12%) n=176	**
Количество эпизодов недержания мочи за 24 ч	–1,3 (–38%) n=288	–1,0 (–26%) n=151	Не определена	–1,6 (–47%) n=299	–1,1 (–32%) n=145	*
Средний объем мочи за 1 мочеиспускание, мл	+25 (+17%) n=385	+12 (+8%) n=185	***	+35 (+22%) n=354	+10 (+6%) n=176	***
Количество пациентов с отсутствием или незначительным количеством проблем со стороны мочевого пузыря после лечения,%	16% n=394	7% n=190	**	19% n=356	15% n=177	Разница статистически ненезначимая

*p≤0,5; **p≤0,01; ***p≤0,001.
Влияние тольтеродина оценивали у пациентов, у которых в начале исследования проведена оценка уродинамики и которые в зависимости от полученных результатов разделены на 2 группы: группа пациентов с положительной уродинамикой (моторные императивные позывы к мочеиспусканию) и с отрицательной уродинамикой (сенсорные императивные позывы к мочеиспусканию). В каждой группе пациенты рандомизированы на получение либо тольтеродина, либо плацебо. Не доказано, что тольтеродин имеет какие-либо преимущества перед плацебо у пациентов с сенсорными императивными позывами к мочеиспусканию.
Клиническое влияние тольтеродина на интервал Q–T изучали с помощью ЭКГ, проведенной у >600 пациентов, принимавших препарат, в том числе у лиц пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Изменения интервала Q–T в группе приема плацебо и исследуемого лекарственного средства были без статистически значимых различий.
Эффект удлинения интервала Q–T при применении тольтеродина дополнительно изучали у 48 здоровых добровольцев (мужчин и женщин) в возрасте 18–55 лет. Участники исследования принимали тольтеродин в лекарственной форме немедленного высвобождения в дозе 2 мг 2 раза в сутки и 4 мг 2 раза в сутки. Результаты (корректированные по формуле Фридеричиа) при C_max тольтеродина (1:00) свидетельствуют об увеличении среднего значения интервала Q–Tc на 5,0 и 11,8 мс на фоне приема тольтеродина в дозе 2 мг 2 раза в сутки и 4 мг 2 раза в сутки соответственно и на 19,3 мс для моксифлоксацина в дозе 400 мг, который использовали в качестве активного внутреннего контроля. Фармакокинетическая/фармакодинамическая модель показала, что у медленных метаболизаторов (лишенных CYP 2D6), получавших тольтеродин в дозе 2 мг 2 раза в сутки, интервал Q–Tc был больше, чем у быстрых метаболизаторов, получавших тольтеродин в дозе 4 мг 2 раза в сутки. На фоне приема тольтеродина в обеих дозах у одного из участников исследования, независимо от их метаболического профиля, не отмечалось ни увеличения абсолютного значения интервала Q–TcF >500 мс, ни увеличения этого интервала на ≥60 мс от исходного уровня, — показателей, рассматривавшихся в качестве пороговых уровней особого значения. Доза препарата 4 мг 2 раза в сутки обусловливает C_max, в 3 раза выше достигающейся после применения высшей терапевтической дозы препарата Уротол в таблетках.
Дети. Эффективность применения препарата у детей не продемонстрирована. В 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях III фазы, проведенных с участием детей, продолжительностью 12 нед, применяли капсулы тольтеродина замедленного высвобождения. В исследовании приняли участие всего 710 пациентов (486 пациентов — в группе приема тольтеродина и 224 — в группе плацебо) в возрасте 5–10 лет с частым мочеиспусканием и императивным недержанием мочи. По изменению от исходного уровня общего количества случаев недержания мочи в неделю статистически значимых различий между двумя группами не отмечалось ни в одном из исследований.
Фармакокинетика. Тольтеродин быстро абсорбируется. C_max в плазме крови и тольтеродина, и его 5-гидроксиметильного метаболита достигается через 1–3 ч после приема препарата. T_½ тольтеродина, применяемого в форме таблеток, составляет 2–3 ч у быстрых метаболизаторов и около 10 ч — у медленных метаболизаторов (лишенных CYP 2D6). Равновесные концентрации достигаются в течение 2 дней после начала приема таблеток.
Прием пищи не влияет на концентрацию свободного тольтеродина и его активного 5-гидроксиметильного у быстрых метаболизаторов, хотя уровни тольтеродина повышаются, если препарат принимать вместе с пищей. Клинически значимые изменения не отмечают и у медленных метаболизаторов.
Абсорбция. После перорального приема тольтеродин подвергается пресистемному метаболизму в печени, который катализируется ферментом CYP 2D6, что приводит к образованию 5-гидроксиметильного производного — главного фармакологически эквипотентного метаболита.
Абсолютная биодоступность тольтеродина составляет 17% у быстрых метаболизаторов (которыми являются большинство пациентов) и 65% — у медленных метаболизаторов (лишенных CYP 2D6).
Распределение. Тольтеродин и его 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7 и 36% соответственно. Объем распределения тольтеродина — 113 л.
Выведение. После перорального приема тольтеродин интенсивно метаболизируется в печени. Основной путь метаболического превращения опосредуется полиморфным ферментом CYP 2D6 и приводит к образованию 5-гидроксиметильного метаболита. Дальнейшее метаболическое преобразование приводит к образованию метаболитов, которые выявляют в моче. В отдельной подгруппе пациентов (≈7%) отсутствует фермент CYP 2D6. Для этих лиц (медленные метаболизаторы) идентифицированным путем метаболизма является дезалкилирование с участием CYP 3A4 до N-дезалкилированного тольтеродина, не участвующего в реализации клинического эффекта. Другая часть больных — это быстрые метаболизаторы. Системный клиренс тольтеродина у быстрых метаболизаторов составляет ≈30 л/ч. У медленных метаболизаторов снижение клиренса приводит к значительно большим концентрациям тольтеродина в плазме крови (примерно в 7 раз) и незначительным концентрациям 5-гидроксиметильного метаболита.
5-гидроксиметильный метаболит является фармакологически активным и эквипотентным к тольтеродину. В связи с различиями в особенностях связывания с белками плазмы крови тольтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита AUC несвязанного тольтеродина у медленных метаболизаторов аналогична совокупной AUC несвязанного тольтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с активным CYP 2D6 при применении препарата в тех же дозах. Безопасность, переносимость и клинический ответ на применение препарата подобны независимо от фенотипа пациента.
После введения [¹⁴C]-тольтеродина с мочой выводится ≈77% введенной дозы меченого препарата и с калом — 17%. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и ≈4% — в виде 5-гидроксиметильного метаболита. Карбоксилированный метаболит и соответствующий деалкилированный метаболит составляют соответственно ≈51 и 29% общего количества производных соединений, выводятся с мочой.
Фармакокинетика препарата является линейной в диапазоне терапевтических доз.
Особые группы пациентов
Печеночная дисфункция: у пациентов с циррозом печени выявляют двукратное повышение экспозиции несвязанного тольтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита.
Почечная дисфункция: средняя экспозиция несвязанного тольтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией (клиренс инулина скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ≤30 мл/мин) увеличивалась вдвое. У этих пациентов уровни других метаболитов в плазме крови значительно (до 12 раз) повышались. Клиническая значимость повышенной экспозиции этих метаболитов неизвестна. В настоящее время данные о фармакокинетике препарата у пациентов с легкой или умеренной почечной дисфункцией отсутствуют.
Дети. Экспозиция активного соединения в пересчете на дозу (в мг) у взрослых и детей подобная. Средняя экспозиция активного соединения в пересчете на дозу (в мг) в возрасте 5–10 лет примерно в 2 раза выше по сравнению со взрослыми.

ПОКАЗАНИЯ:

гиперактивность мочевого пузыря, сопровождающаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию и/или недержание мочи.

ПРИМЕНЕНИЕ:

рекомендуемая доза для взрослых и пациентов пожилого возраста составляет 4 мг/сут (по 2 мг 2 раза в сутки), за исключением пациентов с нарушением функции печени/почек (СКФ ≤30 мл/мин), которым рекомендуется доза 2 мг/сут (по 1 мг 2 раза в сутки). В случае появления побочных эффектов дозу также требуется снизить до 2 мг/сут (1 мг 2 раза в сутки).
Курс лечения — 6 мес. Через 6 мес следует оценить необходимость в дальнейшем лечении.
Применение одновременно с ингибиторами CYP 3A4: рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг (1 мг 2 раза в сутки) для пациентов, принимающих кетоконазол или другие мощные ингибиторы СYР 3А4.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к тольтеродину или любому другому компоненту препарата; задержка мочи; закрытоугольная глаукома, не поддающаяся лечению; миастения gravis; тяжелый язвенный колит; токсический мегаколон.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

фармакологический эффект тольтеродина может привести к появлению легких или умеренных антимускариновых эффектов, таких как сухость во рту, диспепсия, сухость глаз.
В приведенной ниже таблице представлены данные, полученные при применении тольтеродина в клинических исследованиях постмаркетингового периода. Частой нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была сухость во рту, отмечаемая у 35% пациентов, принимавших препарат Уротол в таблетках, и у 10% пациентов, принимавших плацебо. Головную боль, о которой также сообщалось очень часто, выявляли у 10,1% пациентов, лечившихся препаратом Уротол в таблетках, и у 7,4% пациентов, принимавших плацебо. Нежелательные эффекты представлены в соответствии с системой организма: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Категории система — орган — клас по MedDRA	Очень часто (≥1/10)	Часто (от ≥1/100 до <1/10)	Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)	Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным)
Инфекционные и паразитарные заболевания		Бронхит
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность (без дополнительных уточнений)	Анафилактоидные реакции, аллергические реакции
Нарушения со стороны психики			Нервозность	Спутанность сознания, галлюцинации, дезориентация
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение, сонливость, парестезии	Нарушение памяти
Нарушения со стороны органа зрения		Сухость глаз, нарушение зрения, включая нарушения аккомодации
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия		Вертиго
Нарушения со стороны сердца		Ощущение сердцебиения	Тахикардия, сердечная недостаточность, аритмии
Нарушения со стороны сосудов				Гиперемия
Нарушения со стороны ЖКТ	Сухость во рту	Диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота, диарея	Гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки		Сухость кожи		Ангионевротический отек
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы		Дизурия, задержка мочи
Общие нарушения		Повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, периферические отеки		Головная боль
Исследования		Увеличение массы тела

Случаи обострения симптомов деменции (например спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации) зарегистрированы после терапии тольтеродином, которая была начата у пациентов, принимающих ингибиторы холинэстеразы для лечения деменции.
Дети. В 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях III фазы, проведенных с участием детей (всего набрано 710 пациентов), которые продолжались 12 нед, доля пациентов с инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, диареей и расстройствами поведения в группе приема тольтеродина была выше, чем в группе плацебо (инфекции мочевыводящих путей: в группе тольтеродина — 6,8%, плацебо — 3,6%; диарея: в группе тольтеродина — 3,3%, плацебо — 0,9%; расстройства поведения: в группе тольтеродина — 1,6%, плацебо — 0,4%).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

следует соблюдать осторожность при применении тольтеродина, если у пациента:

значительная обструкция путей оттока мочи с риском задержки мочеиспускания;
обструктивное поражение ЖКТ (стеноз привратника);
заболевания почек;
заболевания печени: доза не должна превышать 1 мг 2 раза в сутки;
нейропатия;
ущемленная грыжа;
риск ухудшения моторики ЖКТ.

Установлено, что многократный пероральный прием тольтеродина в лекарственной форме немедленного высвобождения в общей суточной дозе 4 мг (терапевтическая доза) и 8 мг (супратерапевтическая доза) удлиняет интервал Q–Tc. Клиническая значимость этих результатов в настоящее время остается неизвестной и будет зависеть от факторов риска конкретного пациента и восприимчивости пациента на данное конкретное время. Тольтеродин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска удлинения интервала Q–T, в том числе:

врожденное или документально подтвержденное приобретенное удлинение интервала Q–T;
нарушения электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия;
брадикардия;
значимые существующие заболевания сердца (например кардиомиопатия, ишемия миокарда, аритмия, застойная сердечная недостаточность);
одновременное применение лекарственных средств, для которых известен эффект удлинения интервала Q–T, в том числе антиаритмические лекарственные средства IA класса (например хинидин, прокаинамид) и III класса (например амиодарон, соталол).

Это особенно справедливо в отношении приема мощных ингибиторов CYP 3A4. Одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP 3A4 следует избегать.
Как и для всех лекарственных средств, применяемых с целью лечения при симптомах ургентных позывов к мочеиспусканию и императивного недержания мочи, необходимо взвесить органическую этиологию срочного и частого мочеиспускания перед тем, как начать применение препарата.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Препарат может вызывать нарушение аккомодации и замедлять скорость реакции, поэтому применение препарата может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.
Применение в период беременности и кормления грудью. В настоящее время соответствующие данные по применению тольтеродина у беременных отсутствуют. Исследования на животных показали токсичность препарата по отношению к репродуктивной функции. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с этим не следует применять тольтеродин в период беременности.
В настоящее время данные по экскреции тольтеродина в грудное молоко отсутствуют. В период кормления грудью следует избегать приема тольтеродина.
Дети. Препарат не предназначен для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность применения препарата у этой категории пациентов не установлены.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

одновременное лечение активными ингибиторами CYP 3А4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковыми азольными средствами (кетоконазол, итраконазол и миконазол), а также антипротеазными средствами не рекомендуется, поскольку эти препараты могут повышать концентрацию тольтеродина в плазме крови и риск развития передозировки.
Одновременное лечение другими препаратами, обладающими антихолинергическими свойствами, может вызывать усиление терапевтического действия и нежелательных эффектов препарата. Напротив, при одновременном применении агонистов мускариновых рецепторов выраженность терапевтического действия тольтеродина может уменьшаться.
Действие прокинетиков, подобных метоклопрамиду и цизаприду, может снижаться тольтеродином.
Возможны фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами, метаболизирующимися посредством цитохрома Р450 2D6 (CYP 2D6) или CYP 3А4. Однако одновременное лечение флуоксетином (сильный ингибитор CYP 2D6, метаболизирующийся до норфлуоксетина, который является ингибитором CYP 3А4) приводит лишь к незначительному увеличению общей экспозиции несвязанного тольтеродина и эквивалентного ему по активности 5-гидроксиметильного метаболита. Это не вызывает клинически значимого взаимодействия.
Клинические исследования продемонстрировали отсутствие взаимодействия препарата с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел.
Клиническое исследование не выявило способности тольтеродина ингибировать активность CYP 2D6, 2С19, 3А4 или 1А2. Поэтому повышения концентрации лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами, в плазме крови при одновременном применении с тольтеродином не ожидается.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

максимальная доза препарата, которую получали добровольцы, составляла 12,8 мг тольтеродина гидрогена тартрата однократно. Наиболее неблагоприятными реакциями, отмеченными у них, были нарушение аккомодации и болезненные позывы к мочеиспусканию. В случае передозировки тольтеродина следует промыть желудок и назначить активированный уголь.
Отдельные симптомы следует лечить следующим образом:

Характерные симптомы	Мероприятия
Выраженные центральные антихолинергические эффекты (например галлюцинации, сильное возбуждение)	Физостигмин
Судороги, выраженное возбуждение	Бензодиазепины
Нарушение дыхания	Искусственное дыхание
Тахикардия	Блокаторы β-адренорецепторов
Задержка мочи	Катетеризация мочевого пузыря
Расширение зрачков	Применить глазные капли с пилокарпином и/или поместить пациента в темное помещение

Увеличение интервала Q–T отмечалось при применении тольтеродина в лекарственной форме немедленного высвобождения в общей суточной дозе 8 мг (двойная рекомендованная суточная доза лекарственной формы немедленного высвобождения, эквивалентная тройной максимальной экспозиции препарата в капсулах замедленного высвобождения) в течение 4 дней. В случае передозировки тольтеродином необходимо назначить стандартные поддерживающие мероприятия по контролю удлинения интервала Q–T.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

не требует специальных условий хранения.

Уротол® таблетки, покрытые оболочкой 2 мг, №56 цены на карте