Препараты при малярии
Противомалярийные средства в Украине
К противомалярийным препаратам относят аминохинолоны - хлорохин, гидроксихлорохин.
Хинин был первым лекарством от малярии. На сегодня проводят лечение пациентов с данным заболеванием с помощью его синтетических форм, которые получили названия хлорохин и гидроксихлорохин. В последние годы было показано, что препараты, применяющиеся при малярии, обладают иммуномодулирующими свойствами и эффективны в лечении пациентов с ревматическими, дерматологическими заболеваниями, хронической Ку-лихорадкой, фотодерматитом, внекишечным амебиазом. В последнее время были продемонстрированы метаболические, сердечно-сосудистые, антитромботические и противоопухолевые эффекты противомалярийных препаратов (Ben-Zvi I. et al., 2012).
Показания к применению препаратов от малярии
Противомалярийные препараты назначают при всех видах малярии, вызванной плазмодиями (P. vivax, P. malariae, P. ovale и P. falciparum), чувствительными к данным лекарственным средствам, для профилактики малярии у людей, которые посещали эндемические районы (Северную Африку, Центральную Америку к северу от Панамского канала, Гаити или Ближний Восток).
Хлорохин - аминохинолин, применяют для профилактики и лечения при малярии. Препарат также эффективен в лечении пациентов с внекишечным амебиазом и как противовоспалительное средство при ревматоидном артрите и красной волчанке, фотодерматозе и порфирии.
Гидроксихлорохин, кроме применения при малярии, также назначают при ревматических и дерматологических заболеваниях (системной и дискоидной красной волчанке, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите и фотодерматите).
В 2020 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration - FDA) разрешило применение таблеток, назначаемых при малярии, для лечения взрослых и подростков (с массой тела (МТ) не менее 50 кг), госпитализированных с SARS-CoV-2. Однако FDA отменило данное разрешение 15 июня 2020 г., поскольку клинические исследования показали, что хлорохин у пациентов с SARS-CoV-2 вызывает нерегулярное сердцебиение (удлинение интервала Q-T, фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию). Хлорохин следует принимать для лечения пациентов с SARS-CoV-2 только под руководством врача.
Механизм действия таблеток от малярии
Хлорохин ингибирует действие полимеразы гема у малярийных трофозоитов, предотвращая превращение гема в гемазоин. Виды Plasmodium продолжают накапливать токсичный гем, убивая паразита. Хлорохин пассивно диффундирует через клеточные мембраны в эндосомы, лизосомы и везикулы Гольджи; где он становится протонированным, задерживая хлорохин в органелле и повышая окружающий рН. Повышенный рН в эндосомах не позволяет вирусным частицам использовать свою активность для слияния и проникновения в клетку.
Гидроксихлорохин накапливается в лизосомах малярийного паразита, повышая pH вакуоли. Эта активность препятствует способности паразита протеолизировать гемоглобин, нарушая его нормальный рост и размножение. Гидроксихлорохин также может препятствовать действию паразитарной гемополимеразы, что способствует накоплению токсического продукта бета-гематина. Накопление гидроксихлорохина в органеллах человека также повышает их pH, что ингибирует процессинг антигена, предотвращает димеризацию альфа- и бета-цепей главного комплекса гистосовместимости (ГКГ; Major histocompatibility Complex) класса II, ингибирует презентацию антигена в клетке и снижает воспалительную реакцию. Повышенный pH в везикулах может изменить рециркуляцию комплексов ГКГ. Самостоятельные пептиды связываются с комплексами ГКГ с низким сродством, поэтому они с меньшей вероятностью будут представлены аутоиммунными Т-клетками. Гидроксихлорохин также снижает высвобождение цитокинов, таких как интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли.
Лекарственные средства, применяющиеся при малярии, ингибируют терминальное гликозилирование ангиотенинпревращающего фермента 2 ACE2 (angiotensin converting enzyme 2 - ACE2), рецептора, на который нацелены SARS-CoV и SARS-CoV-2 для проникновения в клетку. Повышенный pH в эндосомах не позволяет вирусным частицам (SARS-CoV и SARS-CoV-2) использовать свою активность для слияния и проникновения в клетку.
Таблетки от малярии обладают противоопухолевым механизмом действия, не связанным с аутофагией, включая гибель клеток в результате апоптоза и некроптоза, а также иммуномодулирующими/противовоспалительными свойствами (Paulo Michel Pinheiro Ferreira et al., 2021).
Клинические проявления малярии
Симптомы малярии неспецифичны. Золотым стандартом диагностики заболевания является проведение толстого и тонкого мазка крови.
Инкубационный период для P. vivax составляет 12–17 дней, для P. falciparum - 9–14 дней, для P. ovale - 16–18 дней и дольше, для P. malariae - 1 мес (18–40 дней) и дольше (в течение лет).
Клинические проявления, характерные для всех форм малярии, включают:
- лихорадку и озноб (малярийный пароксизм);
- анемию;
- желтуху;
- спленомегалию и гепатомегалию.
Малярийный пароксизм возникает вследствие гемолиза инфицированных эритроцитов, высвобождения мерозоитов и других малярийных антигенов.
Малярийный пароксизм сопровождается недомоганием, ознобом и повышением температуры тела до 39–41 °C, полиурией, головной болью, миалгией и тошнотой. Через 2–6 ч температура тела снижается и начинается обильное потоотделение до 2–3 ч. В начале заболевания малярийные пароксизмы происходят через каждые 2–3 дня. Спленомегалию диагностируют в конце первой недели клинических проявлений болезни.
Способ применения и дозы препаратов при малярии
Для профилактики малярии назначают:
- хлорохин: взрослым по 0,5 г 1 раз в день каждую неделю в один и тот же день, детям - по 7,6 мг/кг МТ;
- для профилактики малярии рекомендовано принимать препарат за 1–2 нед до выезда в эндемический регион и продолжить еще в течение 4–6 нед после отъезда из эндемического региона.
Для терапии пациентов с приступами малярии:
- хлорохин - взрослым по 1 г (первый прием), затем через 6–8 ч после первого приема, а также на 2-е и 3-и сутки по 0,5 г, детям - по 16 мг/кг МТ (первый прием), затем через 6–8 ч после первого приема, а также на 2-е и 3-и сутки по 7,6 мг/кг МТ в один прием;
- гидроксихлорохин - взрослым по 0,4 г 1 раз в сутки каждую неделю в один и тот же день, детям в возрасте младше 6 лет - еженедельная подавляющая доза 6,5–7,6 мг/кг МТ. При острых приступах малярии: для взрослых начальная доза составляет 0,8 г, затем 0,4 через 6–8 ч и 0,4 г в два следующие дня (всего 2 г); детям в возрасте младше 6 лет: общая доза 32 мг/кг МТ, не превышая 2 г. Первая доза - 12,9 мг/кг МТ (не превышая 0,8 г), вторая доза - 6,5 мг/кг МТ (не превышая 0,4 г) через 6 ч после первой дозы, третья доза - 6,5 мг/кг МТ (не превышая 0,4 г) через 18 ч после второй дозы, четвертая доза - 6,5 мг/кг МТ (не превышая 0,4 г) через 24 ч после приема третьей дозы.
Хлорохин или гидроксихлорохин, учитывая состав препаратов, следует принимать внутрь во время еды, запивая молоком.
Противопоказания
Противомалярийные лекарственные средства противопоказаны:
- хлорохин и гидроксихлорохин - при повышенной сенсибилизации к препаратам или компонентам препаратов;
- хлорохин - при патологических изменениях сетчатки или изменении полей зрения;
- гидроксихлорохин - при ретинопатии, макулопатии, заболеваниях почек, печени, центральной нервной системы, крови; при порфирии, непереносимости галактозы, дефиците лактазы, синдроме мальабсорбции, в период беременности и кормления грудью, детям в возрасте младше 6 лет (Компендиум).
Младенцы, подвергшиеся воздействию гидроксихлорохина во время грудного вскармливания, получают лишь небольшое количество препарата с грудным молоком. У младенцев в возрасте младше 1 года в ходе тщательного наблюдения не выявлено неблагоприятного воздействия на рост, зрение или слух. Международные эксперты указывают на то, что гидроксихлорохин можно назначать в период кормления грудью. При назначении 1 раз в неделю для профилактики малярии количества препарата недостаточно, чтобы нанести вред младенцу (Pubmed, 2021).
